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Auf der Jagd nach vergrabenen Erregern bei Long COVID und ME/CFS: Das Amy Proal – Tim Heinrich Interview

“Vieles von dem, was bei CFS passiert, findet wahrscheinlich nicht im Blut statt.” Amy Proal

Wenn wir das gelobte Land erreichen wollen, dann wahrscheinlich durch bessere Technologie – und das ist auch gut so, denn der technologische Fortschritt explodiert scheinbar überall. Amy Proal – die dynamische Mitbegründerin von PolyBio und Vordenkerin der Long COVID Research Initiative – führte kürzlich ein Interview mit dem UCSF-Forscher Tim Heinrich, der die Grenzen der Wissenschaft bei Long COVID und anderen Krankheiten immer weiter verschiebt. (Danke, Gail, für den Link zum Interview :))

Die Long COVID Research Initiative wird mindestens 15 Millionen Dollar in eine der großen Fragen auf dem Gebiet der langen COVID und des chronischen Müdigkeitssyndroms (ME/CFS) investieren: Könnte ein hartnäckiges, aber schwer zu findendes Virus zumindest einen Teil der langen COVID und des ME/CFS verursachen? Proal, der am chronischen Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) leidet, sagte, dass die virale Persistenz “der Trend ist, für den wir die meisten Beweise sehen”.

Einen Funken entzünden: Neue große Long-COVID-Initiative verspricht schnelle Bewegung

Proal hat einen persönlichen Grund, dies zu glauben. Sie litt – im Gegensatz zu ihrem zweieiigen Zwilling – zwischen ihrem dritten und fünften Lebensjahr an einer Reihe schwerer Infektionen. Etwa zwanzig Jahre später tauchte ihr ME/CFS wieder auf, als sie 2004 Medizin studierte, aber so richtig zur Blüte kam es dann, als sie an infektiöser Mononukleose erkrankte. Je mehr Viren man ausgesetzt ist – oder, wie das Coronavirus gezeigt hat, je öfter man demselben Virus ausgesetzt ist – desto stärker kann das Immunsystem beeinträchtigt werden.

In einem Interview mit der Mitchell Medical Group zum Thema “Reaktivierte Viren verursachen chronische Müdigkeit und langes COVID” sagte sie, sie erinnere sich an eine Vorlesung in Medizin, als die Schrift auf der Tafel anfing, wie Kauderwelsch auszusehen.

(Ihrer zweieiigen Zwillingsschwester geht es offenbar gut. Einer der wenigen Unterschiede zwischen meinem eineiigen Zwilling, dem es gut geht, und mir ist die Giardieninfektion, die ich mir ein paar Jahre vor meiner Erkrankung zugezogen habe).

Sie wies darauf hin, dass es den Forschern nicht leicht fällt, Viren zu finden, die tief im Gewebe eines Patienten verborgen sind und sich so vor dem Immunsystem verstecken können. Da das genetische Material der Viren im Laufe der Zeit immer weniger im Blut auftaucht, müssen wir in das Gewebe eindringen, um zu sehen, ob sie vorhanden sind, so Proal.

Diese Viren brauchen sich nicht zu vermehren, um Probleme zu verursachen. Sie können die Genexpression der Zelle verändern. Indem sie ihnen Ressourcen entziehen, können sie die mitochondriale Funktion hemmen. Sie können Proteine exprimieren, die die Fähigkeit einer Immunzelle, andere Viren abzuwehren, beeinträchtigen. (In den letzten zehn Jahren hat ein Team der Ohio State University nachgewiesen, dass ein von EBV produziertes Protein namens EBV dUTPase genau das bei ME/CFS bewirkt).

Michael VanElzakker, Proals Partner bei PolyBio, stellte die Hypothese auf, dass beim chronischen Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) kleine Virusinfektionen im Bereich des Vagusnervs dessen Fähigkeit beeinträchtigen könnten, Immunsignale an das Gehirn zu übermitteln, aber ohne eine Autopsie ist es äußerst schwierig, Beweise für diese Viren zu finden. Biopsien sind auf bestimmte Gewebe beschränkt, und selbst dann können sie irreführend sein, da nur kleine Bereiche beurteilt werden können. Wie effektiv können ein paar Biopsien eines 20 Fuß langen Darms wirklich sein?

Suche nach tief verborgenen Krankheitserregern

Das ändert sich jetzt. Proal führte kürzlich ein Interview mit Dr. Tim Heinrich von der University of California in San Francisco – einer der führenden medizinischen Forschungsuniversitäten des Landes. Heinrich wird den EXPLORE PET-Scanner einsetzen, der von Forschern der UC Davis entwickelt wurde, um nach Viren zu suchen, die tief im Gewebe verborgen sind.

Der EXPLORE ist ein Ungetüm. Heinrich erklärte, dass EXPLORE im Wesentlichen aus mehreren PET-Scannern und einem CT-Scanner in einem Gerät besteht. Dieser Monster-PET-Scanner kann 3-D-Bilder von tiefen Geweben im Körper erzeugen. Wie groß ist der Technologiesprung des EXPLORE? Er ist 40-mal empfindlicher als handelsübliche Scanner.

Heinrich versieht einen monoklonalen Antikörper, von dem er weiß, dass er sich an ein Virus bindet, mit einer radioaktiven Markierung und nutzt dann den Scanner, um herauszufinden, wo sich das Virus aufhält.

HIV-Forscher stellen sich bei HIV die gleichen Fragen wie EBV-Forscher bei EBV und anderen Viren. Wo ist das Virus? Ist es noch aktiv? Produziert es noch Proteine? Selbst wenn das Virus vollständig unterdrückt wurde, ist es immer noch in den tiefen Geweben des Körpers vorhanden und kehrt innerhalb weniger Wochen nach dem Absetzen der HIV-Medikamente – selbst nach jahrzehntelangem Einsatz – wieder zurück.

Die Wirksamkeit dieser EXPLORE Technik wurde im vergangenen Jahr erstmals bei HIV-Patienten nachgewiesen. Das Verfahren war empfindlich genug, um die Stellen zu beleuchten, an denen HIV-Proteine produziert wurden, selbst bei Menschen, die antiretrovirale Medikamente einnahmen.

Jetzt haben Heinrich und seine Kollegen ihr Augenmerk auf das SARS-CoV-2-Virus gerichtet und werden demnächst den EXPLORE PET-Scanner einsetzen, um festzustellen, ob das Virus bei Patienten, die seit langem mit COVID behandelt werden, fortbesteht. In Kürze wird er Menschen mit und ohne Langzeit-COVID-Symptome monoklonale Antikörper injizieren, die sich an SARS-CoV-2-Proteine heften, und dann mit einem Scanner untersuchen, wo diese aufleuchten.

Wenn die Patienten mit langen COVID-Symptomen im Vergleich zu den Menschen ohne Symptome wie ein Weihnachtsbaum aufleuchten, deutet dies darauf hin, dass eine erhöhte virale Persistenz zu ihren Symptomen beiträgt. Da er den gesamten Körper untersuchen wird, kann er möglicherweise auch Bereiche des Körpers aufdecken, in denen die Persistenz des Erregers möglicherweise besonders problematisch ist. Da der Scanner auch in der Lage sein wird, geschädigte Bereiche aufzudecken, kann er feststellen, ob das Virus mit Gewebeschäden einhergeht.

Heinrich kann mit dem EXPLORE-Scanner alles aufspüren, was sich mit Radiomarkern versehen lässt. In einer Studie, deren Ergebnisse er jetzt analysiert, hat Heinrich zum Beispiel ein Molekül markiert, das sich an aktivierte T-Zellen anheftet – um zu sehen, wo sich die aktivierten T-Zellen befinden, die eine so wichtige Rolle bei der Immunantwort spielen. Wenn er höhere Werte aktivierter T-Zellen im Darm, im Gehirn oder anderswo findet, kann er feststellen, wo die Immunaktivität und/oder Entzündung bei langer COVID erhöht ist.

Ob die T-Zelle das Virus bekämpft oder aufgrund von Autoimmunprozessen aktiviert wird, kann Heinrich nicht nur im Darm oder anderswo, sondern im gesamten Körper feststellen. Da Heinrich für beide Studien dieselbe Patientengruppe verwenden wird, kann er feststellen, ob die T-Zell-Aktivität mit der viralen Persistenz übereinstimmt. Wenn dies nicht der Fall ist, eröffnet sich eine weitere Möglichkeit: Übereifrige T-Zellen schießen mit Platzpatronen und verfehlen das Ziel. (Ein Vorabdruck dieser Studie wurde gerade veröffentlicht – ein Blog dazu folgt in Kürze).

Und dann ist da noch die lange COVID-Darmstudie. Wenn Heinrich Anzeichen für ein Fortbestehen des Virus im Darm findet, nimmt er eine Biopsie des Darms vor, um seine Ergebnisse zu bestätigen. Sobald er dieses Gewebe hat, kann er feststellen, ob die genetischen Reaktionen auf das Virus die Funktionsweise der Zellen verändert haben. Das Gleiche wird mit den Lymphknoten gemacht.
Offenbar gibt es noch nicht viele EXPLORE-Geräte, aber diese Technologie könnte auf die gleiche Weise eingesetzt werden, um festzustellen, wo sich das Epstein-Barr-Virus, Enteroviren oder Lyme-Bakterien aufhalten. Heinrich und seine Kollegen gehörten zu den ersten, die nachweisen konnten, dass die Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus in langen COVID stattfindet. Von den drei Viren, die sie untersuchten (EBV, Cytomegalovirus, HIV), war EBV am stärksten mit Müdigkeit bei langer COVID verbunden. Die Herpesviren, sagte er, seien von “großem Interesse”.

EBV und seine Cousins, die Herpesviren, seien die nächste “tief hängende Frucht”, die er untersuchen wolle. EBV-spezifische Antikörper müssen erst noch entwickelt werden – offenbar kein einfacher Prozess, aber wenn es soweit ist, würden Heinrich und sein Team die Chance nutzen, sie bei langer COVID, ME/CFS und anderen Krankheiten einzusetzen.

Ein Motor für langfristige Zusammenarbeit – das LIINC-Projekt der UCSF

Heinrich, Dr. Stephen Deeks und Dr. Michael Peluso vom UCSF-Team haben COVID-Patienten im Rahmen des LIINC-Projekts (Long-term Impact of Infection with Novel Coronavirus) verfolgt. Sie begannen schon früh während der Pandemie mit der Sammlung von Proben. Im Mai wussten sie bereits von COVID-Patienten, die keine Viren mehr ausschieden, aber immer noch krank waren – damit war klar, dass es sich um eine lang anhaltende COVID-Infektion handelte. Aufgeregt beantragten sie einen Zuschuss nach dem anderen und landeten erst einen Treffer, als sie einen zusätzlichen Zuschuss zu einem von Heinrichs laufenden NIH-Zuschüssen erhalten konnten.

Von Anfang an waren sie bestrebt, ihre Daten, Proben, Fachkenntnisse und Ressourcen mit allen zu teilen und so weit wie möglich zusammenzuarbeiten. Heinrich bezeichnete dies als “nicht normal” und sagte, das Ausmaß der Pandemie erfordere einen Rahmenwechsel. Anstatt ihre Ergebnisse zu schützen, verbreiteten sie sie so weit wie möglich.

Im Laufe der Zeit hat das LIINC Tausende von Proben an andere Forscher weitergegeben. Seit Beginn der Pandemie hat LIINC an mehr als 20 langen COVID-Papieren mitgearbeitet. (Man vergleiche ihre schnelle Reaktion mit dem RECOVER-Projekt der NIH, das ein Jahr lang keine Proben sammelte und somit nicht erfuhr, was die virulente Delta-Variante bei ungeimpften Menschen anrichtete). Sie stehen auch kurz vor dem Beginn ihrer eigenen klinischen Studien und sind Teil des RECOVER-Projekts der NIH.

Die LIINC-Gruppe hat außerdem gerade eine Studie abgeschlossen, in der Hunderttausende von Proteinsequenzen gescreent wurden, um nach Hinweisen darauf zu suchen, dass molekulare Mimikry Autoimmunität bei langer COVID verursacht. Sie haben sich auch ein wenig weiter nach unten bewegt, um die Entzündung, erschöpfte Immunzellen und neuartige Ansätze zur Unterbrechung dieser Entzündung zur Verbesserung der Symptome genauer zu untersuchen.

Proal sagte, es sei unwahrscheinlich, dass es nur eine Art von langer COVID gibt, und Heinrich stimmte zu, dass es wahrscheinlich viele verschiedene Arten (virale Persistenz, Autoimmunerkrankungen, Gerinnungsstörungen usw.) gibt. Sie merkte an, dass Kombinationen von Therapeutika verwendet wurden, um das HIV-Virus zu zähmen – sie fragte, ob Heinrich glaube, dass dies die Zukunft der langen COVID sei. Heinrich bejahte dies zu 100 %. Kombinationstherapien funktionieren bei vielen chronischen Krankheiten am besten. Wenn man z. B. eine Entzündung unterbrechen und gleichzeitig eine abnorme Gerinnungskaskade stoppen kann, wird man wahrscheinlich eine bessere Wirkung erzielen.

Allerdings ist es bei der derzeitigen Struktur der FDA schwierig, Kombinationstherapien zu testen, und es kann schwierig sein, verschiedene Unternehmen zur Zusammenarbeit zu bewegen. Im Falle von HIV ist dies jedoch bereits geschehen.

Zu diesen antiviralen Medikamenten. In dem Mitchell-Interview sagte Proal, das Beste, was wir jetzt tun könnten – für viele chronische Krankheiten – sei die Entwicklung besserer antiviraler Medikamente. Medikamente wie Valtrex und Valcyte sind nicht auf das Epstein-Barr-Virus ausgerichtet. Wenn es nach ihr ginge – und sie wäre Leiterin der National Institutes of Health – würde sie als Erstes ein Programm ins Leben rufen, das die Forschung an neuen antiviralen Medikamenten beschleunigt. Sie sagte: “Es gibt ein riesiges Potenzial für die Entwicklung neuer und besserer antiviraler Mittel, und wenn wir das tun würden, wäre ich sehr zufrieden.

Technologische Fortschritte geben Hoffnung

Die größte Hoffnung für Menschen mit komplexen Krankheiten wie ME/CFS und langer COVID liegt in den technologischen Fortschritten, die überall um uns herum zu geschehen scheinen. Der EXPLORE-Scanner ist nicht nur 40-mal leistungsfähiger als handelsübliche PET-Scans, sondern auch die erste Krankheit nach HIV, bei der Heinrich und seine Kollegen ihn eingesetzt haben – und jeder Fortschritt bei COVID hat das Potenzial, das ME/CFS-Feld voranzubringen. In Anbetracht der Patienten, die Heinrich untersucht, könnte man sogar sagen, dass er wahrscheinlich gerade jetzt ME/CFS untersucht.

Das Gleiche gilt für Dr. David Walt, der bei Long-COVID eine neue Technologie anwendet, die es ihm ermöglicht, “buchstäblich die Anzahl der vorhandenen Moleküle zu zählen” und die 1.000 bis 10.000 Mal präziser ist als Standard-ELISA-Techniken.

“Eine Explosion in der Therapeutik”: der RECOVER Long COVID Biomarker Talk und seine Auswirkungen auf das Chronische Müdigkeitssyndrom und die Fibromyalgie

Wir haben unsere eigenen Schöpfer auf dem Gebiet des ME/CFS. Jarred Younger leistet mit zwei neuen Technologien Pionierarbeit: einem billigeren, einfacheren und potenziell genaueren Gehirnscan mittels Heat Mapping und einer neuen Technologie zur Verfolgung von Immunzellen, mit der er feststellen kann, ob sie ins Gehirn gelangen.

Die erste große Enterovirus-Studie bei ME/CFS seit Jahrzehnten beginnt

Und dann ist da noch das neueste Polybio-Projekt. Finanziert von der Tempi Stiftung über das Johadamis ME/CFS-Forschungsstipendium werden Akiko Iwasaki – die Hauptrednerin der letzten IACFS/ME-Konferenz – und Michael VanElzakker “fortschrittliche Technologien” einsetzen, um pathogene Proteine im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit von ME/CFS-Patienten aufzudecken.

Der Clou dabei ist, dass der Fokus auf Enteroviren liegt, wie wir es noch nie zuvor gesehen haben. Neben anderen pathogenen Proteinen wurden in der Studie über 100 verschiedene Enterovirus-Proteine untersucht, nach denen bisher niemand gesucht hat. Endlich, nach buchstäblich jahrzehntelangen Fragen zu den Enteroviren – die die ersten Viren waren, die mit ME/CFS in Verbindung gebracht wurden – werden wir einen tiefen Einblick in die Enteroviren bei dieser Krankheit bekommen. John Chia, MD. – der seit über einem Jahrzehnt die These vertritt, dass Teile von Enteroviren ME/CFS verursachen, ist darüber zweifellos glücklich.

Das Wichtigste:

  • Amy Proal, Mitbegründerin des PolyBio-Projekts und Leiterin der Long COVID Research Initiative, ist keine Unbekannte in Bezug auf ME/CFS – sie erkrankte bereits während ihres Medizinstudiums. Proals Vorgeschichte ist aufschlussreich: Sie hatte drei schwere Kinderkrankheiten und litt unter infektiösem Pfeifferschem Drüsenfieber, was ihr Zwillingsbruder, der bis heute gesund ist, nicht mitbekam.
  • Proal bezeichnete persistente Viren als “den Trend, für den wir die meisten Beweise sehen”, und sie und die Long COVID Research Initiative stellen 15 Millionen Dollar für die Suche nach ihnen bereit. Tief vergrabene Viren sind jedoch schwer zu beurteilen. Abgesehen von Autopsien und den wenigen Biopsien, die durchgeführt werden können, sind sie nur schwer zu finden.
  • Kürzlich interviewte sie Tim Heinrich von der University of California in San Francisco, der einen Weg gefunden hat, die Biester, die tief in unserem Gewebe lauern, aufzuspüren. Selbst wenn sie sich nicht vermehren, könnten diese tief verborgenen Krankheitserreger die Genexpression der Zellen, in denen sie leben, verändern, das Immunsystem mit fremden Proteinen manipulieren und Ressourcen aus den Mitochondrien abziehen.
  • In Zusammenarbeit mit Forschern der UC Davis, die einen Super-PET-Scanner namens EXPLORE entwickelt haben, konnte Henrich zum ersten Mal tiefe Reservoirs des HIV-Virus im Körper aufspüren. EXPLORE – eine Kombination aus mehreren PET-Scannern und einem CAT-Scan – ist 40 Mal leistungsfähiger als kommerzielle Scanner.
  • Zum ersten Mal außerhalb des HIV-Bereichs setzen Heinrich und seine Kollegen die starken Strahlen von EXPLORE auf das lange COVID ein. Heinrich und seine Kollegen Stephen Deeks und Michael Peluso sind schon früh auf die potenzielle Langzeit-COVID-Pandemie aufmerksam geworden und verfolgen Langzeit-COVID-Patienten nun schon seit drei Jahren.
    Sie haben das akademische Forschungsprogramm über den Haufen geworfen und die LIINC-Gruppe (Long-term Impact of Infection with Novel Coronavirus) gegründet, ihre Ergebnisse, Daten und Proben frei zugänglich gemacht, über 20 Langzeit-COVID-Papiere veröffentlicht und sind Teil der RECOVER-Initiative der NIH.
  • Die LIINC-Gruppe hat außerdem gerade eine Studie abgeschlossen, in der Hunderttausende von Proteinsequenzen gescreent wurden, um nach Beweisen dafür zu suchen, dass molekulare Mimikry die Autoimmunität bei langen COVID verursacht, sie befasst sich eingehender mit Entzündungen und erschöpften Immunzellen und erforscht neue Ansätze, bei denen nicht-traditionelle Entzündungshemmer in Behandlungsversuchen eingesetzt werden.
  • Sowohl Proal als auch Heinrich sind sich einig, dass es wahrscheinlich viele Varianten der langen COVID gibt und dass Kombinationstherapien wahrscheinlich der Schlüssel zu ihrer Beendigung sind. Wenn Proal das Sagen hätte, würde sie eine “Moonshot”-Initiative zur Entwicklung der bestmöglichen antiviralen Mittel entwickeln.
  • Viele neue Technologien werden zur Erforschung von Long COVID eingesetzt – jede davon hat das Potenzial, auch ME/CFS zu erhellen, da Forscher wie Heinrich im Wesentlichen ME/CFS studieren.
  • Die PolyBio Foundation hat kürzlich bekannt gegeben, dass Akiko Iwasaki – die Hauptrednerin auf der jüngsten IACFS/ME-Konferenz – einen Zuschuss zur Untersuchung von Pathogenproteinen bei ME/CFS erhalten hat. Der Clou dabei ist, dass Iwasaki ein maßgeschneidertes Erreger-Panel verwendet, das 100 Enterovirus-Proteine enthält. Dies ist die erste tiefgehende Untersuchung von Enteroviren – dem ersten Virus, mit dem ME/CFS vor Jahrzehnten in Verbindung gebracht wurde.
  • Demnächst wird die Arbeit von Heinrich et al. veröffentlicht, in der die EXPLORE-Maschinerie zur Bewertung von T-Zellen bei langen COVID eingesetzt wird.