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Die NIH ME/CFS Darmstudien Pt. I: Ein Biomarker für das Chronische Müdigkeitssyndrom (ME/CFS)?

Die Tatsache, dass zwei vom NIH finanzierte Darmstudien zum chronischen Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) am selben Tag veröffentlicht wurden, war kein Zufall – es wurde eindeutig versucht, ihre Ergebnisse hervorzuheben. Tatsächlich wurden sie von einem NIH-Blog begleitet: “Studies find that microbiome changes may be a signature for ME/CFS” (Studien finden, dass Mikrobiomveränderungen eine Signatur für ME/CFS sein können), was darauf hindeutet, dass ihre Ergebnisse – die sich gegenseitig widerspiegelten – darauf hindeuten, dass ein Biomarker gefunden worden sein könnte.

Dr. Vicky Whittemore, Programmdirektorin des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) der NIH, sagte:

“Diese Ergebnisse bieten einzigartige Einblicke in die Rolle des Mikrobioms bei der Krankheit und deuten darauf hin, dass bestimmte Unterschiede im Darmmikrobiom als Biomarker für ME/CFS dienen könnten”.

Wenn man bedenkt, wie konservativ die NIH sind, ist jedes Gespräch über einen Biomarker bemerkenswert. Das NIH hat sich mit dieser Möglichkeit allerdings nicht gerade auf die dünnen Äste gelegt. Die Studien waren groß genug (mehr als 200 Personen pro Studie) und streng genug, so dass alle gemeinsamen Ergebnisse automatisch die Frage nach einem Biomarker aufwerfen würden.

Es sieht so aus, als ob die Forscher beginnen, sich auf einige zentrale und reproduzierbare Befunde im Darm bei ME/CFS zu konzentrieren. Das ist ein ziemlich guter Trick, wenn man bedenkt, wie viele Bakterienarten die Forscher in diesen Studien durchpflügen.

Das wichtigste Ergebnis beider Studien betraf die geringen relativen Mengen Butyrat-produzierender Bakterien, wobei die Guo-Studie die geringen Mengen mehrerer Bakterienarten (Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale) hervorhob, und die Xiong-Studie berichtete, dass die Darmstörung bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer (<4 Jahre) viel schlimmer war als bei Patienten mit längerer Krankheitsdauer (>10 Jahre), die eine Verschlechterung der Stoffwechselprobleme aufwiesen.

Die Studie der Lipkin-Gruppe

Mehrere Hürden, die die Guo/Williams-Studie (“Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome is associated with bacterial network disturbances and fatigue symptoms in ME/CFS”) der Lipkin-Gruppe überwinden musste, machten deutlich, dass ihre Ergebnisse darauf ausgelegt waren, den Test der Zeit zu bestehen. Anstatt eine einzige, geografisch isolierte Studienpopulation zu untersuchen, kamen die Teilnehmer aus den gesamten USA. Statt einer einzigen Probe, die zu einem bestimmten Zeitpunkt entnommen wurde, lieferten die Teilnehmer vier Proben, die über ein Jahr verteilt waren. Positive Ergebnisse von verschiedenen Gruppen über einen langen Zeitraum hinweg signalisieren Stabilität, d. h. es handelt sich um Ergebnisse, auf die wir uns verlassen können.

Nahezu jede wichtige Bewertung des Darms (Vielfalt des Mikrobioms, Häufigkeit des Mikrobioms, funktionelle Wege und Interaktionen) war bei den ME/CFS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen verändert. Auffallend war die geringe Abundanz von zwei häufigen Bakterienarten, die eine wichtige Rolle bei der Butyratproduktion spielen (Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale). Butyrat ist ein wichtiger Entzündungshemmer, der die Darmgesundheit in mehrfacher Hinsicht fördert.

Mehrere Tests (funktionelle Metagenomik, qPCR, Metabolomik-Analyse der kurzkettigen Fettsäuren im Stuhl) bestätigten, was die Mikrobiomanalyse vermuten ließ: Der Darm von ME/CFS-Patienten ist von einer verminderten Butyratsynthese geplagt. Mehrere Analysen zeigten auch, dass bei ME/CFS und Reizdarmsyndrom in jedem Fall die Darmprobleme auf der pathophysiologischen Ebene schwerwiegender waren.

Je mehr die Lipkin-Gruppe die Butyratproduktion untersuchte, desto mehr fand sie heraus. Es gibt vier Wege der bakteriellen Butyratproduktion: den Acetyl-CoA-Weg, den Glutarat-Weg, den Lysin-Weg und den 4-Aminobutyrat-Weg (Abbildung 3C). Während drei dieser Stoffwechselwege intakt zu sein schienen, ergab eine metagenomische Analyse eine bemerkenswerte Störung des Acetyl-CoA-Stoffwechsels, bei der praktisch jedes Gen dieses Stoffwechsels defekt war. Die Entdeckung einer so schmalen Zone der Störung ist ermutigend, da sie ein leichteres Ziel für potenzielle Behandlungen darstellt.

F. prausnitizii fiel auf, weil es in mindestens einer Fibromyalgiestudie und drei ME/CFS-Studien in reduzierter Form gefunden wurde. Dieses seltsame Bakterium, das keine Sporen produziert und sich nur wenig bewegt, macht ganze 5 % der Bakterien in unserem Darm aus. Durch die Fermentation von Ballaststoffen produziert F. prausnitizi Butyrat und andere kurzkettige Fettsäuren sowie ein wichtiges entzündungshemmendes Produkt. Es wurde als “potenzieller Biosensor für die menschliche Gesundheit” bezeichnet.

Die Ergebnisse spiegeln sich auch in den Symptomen wider: Je weniger F. prausnitzii eine Person hatte, desto müder war sie. Interessanterweise wurde ein geringerer Gehalt an F. prausnitizii mit Müdigkeit bei entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht.

Wir haben schon früher Hinweise auf “Umschaltungen” des Immunsystems bei ME/CFS gesehen, und nun berichten diese Forscher, dass auch eine “umfassende Umschaltung” des Mikrobioms stattgefunden hat. Auch hier wird die potenzielle Bedeutung von F. prausnitzii hervorgehoben: In einer Art Ökosystemverschiebung scheint F. prausnitzii im Mikrobiom von ME/CFS eine größere Rolle zu spielen als bei gesunden Kontrollpersonen.

Niedrige Butyratspiegel könnten sich auf alles auswirken, von der Darmgesundheit bis hin zu Entzündungen, der Regulierung von T-Zellen und der Integrität der Darmschleimhaut. Der ebenfalls festgestellte niedrige Acetatgehalt könnte sich möglicherweise direkt auf den niedrigen Butyratwert auswirken, da Acetat ein bevorzugtes Nahrungsmittel für Butyrat produzierende Bakterien ist.

Die niedrigen Butyratwerte könnten auch zu der erhöhten “bakteriellen Belastung” im Darm der ME/CFS-Patienten beitragen. Da Butyrat antibakterielle Eigenschaften hat, könnten die niedrigen Butyratwerte die Fähigkeit, das Bakterienwachstum zu kontrollieren, beeinträchtigen.

Es wurden auch einige Hinweise auf eine erhöhte Laktatproduktion gefunden. Eines der erhöhten Bakterien (fäkales C. bolteae), das bei ME/CFS gefunden wurde, wurde mit Autismus und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht und war positiv mit Müdigkeit bei Multipler Sklerose korreliert. Ein anderes erhöhtes Bakterium namens R. gnavus baut zufällig Muzin ab – die schützende Substanz, die die Darmwände auskleidet -, was darauf hindeutet, dass bei ME/CFS eine Art doppelter Schlag gegen die Darmwand vorliegt: niedrigere Mengen des schützenden Butyrats in Verbindung mit höheren Mengen des Darmwandabbauers R. gnavus könnten schlechte Nachrichten für die Darmwand bedeuten.
Es könnte aber noch ein anderer Faktor im Spiel sein. In Tiermodellen und einigen Humanstudien wurde festgestellt, dass körperliche Aktivität zu einem höheren Gehalt an Butyratproduzenten wie F. prausnitzii führt. Das deutet darauf hin, dass die verringerte Butyratproduktion bei ME/CFS zumindest teilweise auf die drastisch reduzierte körperliche Aktivität zurückzuführen sein könnte, die die Krankheit hervorruft.

In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass die ME/CFS-Patienten mit längerer Krankheitsdauer in der Oh-Studie, die schwerwiegendere Stoffwechselprobleme haben – und vermutlich weniger aktiv sind – keine so starke Butyratverarmung (oder andere Darmprobleme) aufwiesen wie die Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer in der Studie. Das deutet darauf hin, dass eine verringerte Aktivität, wenn sie eine Rolle bei der geringeren Butyratproduktion bei ME/CFS spielt, möglicherweise nur eine Teilrolle spielt. Es ist jedoch klar, dass das Aktivitätsniveau irgendwann in diesen Studien berücksichtigt werden muss.

Wenn einige dieser Darmveränderungen durch ein niedriges Aktivitätsniveau verursacht werden, müssten sie dennoch behandelt werden, da eine verringerte Butyratproduktion sicherlich zu dem undichten Darm und den Bewegungsproblemen bei ME/CFS beitragen würde. Wir haben dramatische Beweise dafür gesehen, als Bewegung den undichten Darm und die Entzündung bei ME/CFS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen dramatisch erhöhte. Selbst wenn die verringerte Butyratproduktion das Ergebnis einer verringerten Aktivität ist, muss dieses Problem wahrscheinlich gelöst werden, bevor Menschen mit ME/CFS wieder mit anstrengenden Übungen beginnen können.

Es war gut zu sehen, dass der F. prausnitzii-Spiegel mit der Müdigkeit korreliert, aber wir wissen immer noch nicht, welchen Einfluss die Darmprobleme wirklich auf die Symptome haben. Wir wissen nicht, ob sie eine sekundäre Folge der Krankheit sind oder eine primäre Rolle spielen. Um diese Frage zu beantworten, sind Behandlungsversuche und andere Studien erforderlich, bei denen der Darm gestört wird, um zu sehen, ob sich die Symptome verbessern. Die Tatsache, dass eine klare Anomalie (niedrige Butyratwerte) in mehreren Studien festgestellt wurde, deutet darauf hin, dass die Forscher bereit sind, den nächsten Schritt zu tun und den Darm bei ME/CFS zu stören, um zu sehen, was passiert.

Es wurden auch einige Hinweise auf eine erhöhte Laktatproduktion gefunden. Eines der erhöhten Bakterien (fäkales C. bolteae), das bei ME/CFS gefunden wurde, wurde mit Autismus und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht und war positiv mit Müdigkeit bei Multipler Sklerose korreliert. Ein anderes erhöhtes Bakterium namens R. gnavus baut zufällig Muzin ab – die schützende Substanz, die die Darmwände auskleidet -, was darauf hindeutet, dass bei ME/CFS eine Art doppelter Schlag gegen die Darmwand vorliegt: niedrigere Mengen des schützenden Butyrats in Verbindung mit höheren Mengen des Darmwandabbauers R. gnavus könnten schlechte Nachrichten für die Darmwand bedeuten.
Es könnte aber noch ein anderer Faktor im Spiel sein. In Tiermodellen und einigen Humanstudien wurde festgestellt, dass körperliche Aktivität zu einem höheren Gehalt an Butyratproduzenten wie F. prausnitzii führt. Das deutet darauf hin, dass die verringerte Butyratproduktion bei ME/CFS zumindest teilweise auf die drastisch reduzierte körperliche Aktivität zurückzuführen sein könnte, die die Krankheit hervorruft.

In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass die ME/CFS-Patienten mit längerer Krankheitsdauer in der Oh-Studie, die schwerwiegendere Stoffwechselprobleme haben – und vermutlich weniger aktiv sind – keine so starke Butyratverarmung (oder andere Darmprobleme) aufwiesen wie die Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer in der Studie. Das deutet darauf hin, dass eine verringerte Aktivität, wenn sie eine Rolle bei der geringeren Butyratproduktion bei ME/CFS spielt, möglicherweise nur eine Teilrolle spielt. Es ist jedoch klar, dass das Aktivitätsniveau irgendwann in diesen Studien berücksichtigt werden muss.

Wenn einige dieser Darmveränderungen durch ein niedriges Aktivitätsniveau verursacht werden, müssten sie dennoch behandelt werden, da eine verringerte Butyratproduktion sicherlich zu dem undichten Darm und den Bewegungsproblemen bei ME/CFS beitragen würde. Wir haben dramatische Beweise dafür gesehen, als Bewegung den undichten Darm und die Entzündung bei ME/CFS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen dramatisch erhöhte. Selbst wenn die verringerte Butyratproduktion das Ergebnis einer verringerten Aktivität ist, muss dieses Problem wahrscheinlich gelöst werden, bevor Menschen mit ME/CFS wieder mit anstrengenden Übungen beginnen können.

Es war gut zu sehen, dass der F. prausnitzii-Spiegel mit der Müdigkeit korreliert, aber wir wissen immer noch nicht, welchen Einfluss die Darmprobleme wirklich auf die Symptome haben. Wir wissen nicht, ob sie eine sekundäre Folge der Krankheit sind oder eine primäre Rolle spielen. Um diese Frage zu beantworten, sind Behandlungsversuche und andere Studien erforderlich, bei denen der Darm gestört wird, um zu sehen, ob sich die Symptome verbessern. Die Tatsache, dass eine klare Anomalie (niedrige Butyratwerte) in mehreren Studien festgestellt wurde, deutet darauf hin, dass die Forscher bereit sind, den nächsten Schritt zu tun und den Darm bei ME/CFS zu stören, um zu sehen, was passiert.

Highlights

  • Das ist neu… Zwei von den NIH finanzierte Studien von Forschungszentren wurden gleichzeitig veröffentlicht und von einem NIH-Blog begleitet. Diese Synchronität hatte einen Grund: Die beiden großen Studien bestätigten gegenseitig ihre Ergebnisse, woraufhin die NIH einen Blog veröffentlichten, in dem sie darauf hinwiesen, dass möglicherweise ein Biomarker gefunden worden war.
  • Bei dem Biomarker handelt es sich um niedrige Werte der entzündungshemmenden und darmschützenden Substanz Butyrat in den Eingeweiden von ME/CFS-Patienten.
  • Teil 1 der 2-teiligen Blogserie befasst sich mit einer Arbeit der Lipkin-Gruppe. Mit ihrer großen Anzahl (>200) von geographisch unterschiedlichen Patienten und ihren mehrfachen Probenahmen wurde diese Studie so konzipiert, dass sie Ergebnisse liefert, die man auf die Bank setzen kann.
  • Bei ME/CFS-Patienten wurden im Vergleich zu den Kontrollpersonen Veränderungen bei fast allen wichtigen Darmbeurteilungen festgestellt (Vielfalt des Darmmikrobioms, Häufigkeit des Mikrobioms, funktionelle Pfade und Interaktionen).
  • Die Studie untersuchte die Butyratproduktion auf verschiedene Weise – mittels Mikrobiomanalyse, aPCR und Metabolomik – und fand in jedem Fall Hinweise auf einen niedrigen Butyratgehalt.
  • Auffällig war die geringe Abundanz von zwei häufigen Bakterienarten, die bei der Butyratproduktion eine wichtige Rolle spielen (Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale). F. prausnitizii wurde in mindestens einer Fibromyalgie-Studie und drei ME/CFS-Studien in reduziertem Maße nachgewiesen. Es wird als “potenzieller Biosensor für die menschliche Gesundheit” bezeichnet und produziert Butyrat und andere kurzkettige Fettsäuren sowie ein wichtiges entzündungshemmendes Produkt.
  • Es wurde auch eine “umfassende Neuverdrahtung” des Darmmikrobioms festgestellt, bei der F. prausnitzii eine wichtige Rolle spielte. Darüber hinaus ergab eine metagenomische Analyse eine bemerkenswerte Störung des Acetyl-CoA-Stoffwechsels bei der Butyratproduktion, wobei in praktisch jedem Gen dieses Stoffwechsels Mängel festgestellt wurden.
  • Außerdem wurden Hinweise auf eine möglicherweise erhöhte Laktatproduktion und einen erhöhten Abbau von Muzin (der Schutzsubstanz, die die Darmwände auskleidet) gefunden.
  • Da körperliche Aktivität den Butyratspiegel erhöht, könnte die Unfähigkeit, sich viel zu bewegen, eine Rolle bei der Verringerung des Butyratspiegels bei ME/CFS spielen. Die zweite Studie, die bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer mehr Darmstörungen und bei Patienten mit längerer Krankheitsdauer – und vermutlich weniger Aktivität – mehr Stoffwechselprobleme feststellte, spricht jedoch gegen diese Schlussfolgerung. Dennoch muss das Aktivitätsniveau in zukünftigen Studien berücksichtigt werden.
  • Selbst wenn das niedrige Aktivitätsniveau die Butyratproduktion beeinträchtigt, muss der niedrige Butyratspiegel möglicherweise angegangen werden, bevor Menschen mit ME/CFS wieder Sport treiben können. Das liegt daran, dass Butyrat vor einem undichten Darm schützt, und eine Studie hat gezeigt, dass Bewegung den undichten Darm und die Entzündung bei ME/CFS dramatisch erhöht.
  • Wir wissen immer noch nicht, ob die Darmbefunde sekundär zur Krankheit sind oder eine primäre Rolle spielen. Ähnliche Darmbefunde in mehreren ME/CFS-Studien eröffnen jedoch eindeutig die Möglichkeit von Behandlungsversuchen und anderen Studien, die den Darm stören, um zu sehen, ob sich die Symptome verbessern.