Long COVID Selbsthilfe

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Urin-Metabolomik deckt anomale Erholung nach maximaler Anstrengung bei ME/CFS-Patientinnen auf

“Der Unterschied zwischen Kontrollen und Patienten ist extrem, etwas, das wir bisher in keiner Arbeit gesehen haben.”

Urin-Metabolomik zeigt anomale Erholung nach maximaler Belastung bei #MECFS-Patientinnen auf Post-Exertional Malaise (#PEM) ist für ME/CFS das charakteristische Leitsymptom und bezeichnet die für ME/CFS (und #LongCovid) typische Belastungsintoleranz.

Post-Exertional Malaise bedeutet die Verschlechterung der Symptomatik nach geringfügiger körperlicher und/oder geistiger Anstrengung. Die #PEM tritt unmittelbar nach einer ausgeführten Aktivität oder mit einer Latenz von ca. 12 bis 48 Stunden danach auf und kann für mehrere Tage oder Wochen anhalten oder zu einer dauerhaften Zustandsverschlechterung führen. Die Untersuchung von Veränderungen im Urin-Metabolom zwischen #MECFS-Patienten und gesunden Probanden nach Belastung kann helfen, #PEM zu verstehen. Ziel dieser Pilotstudie war es, das Urin-Metabolom von acht gesunden, sitzenden weiblichen Kontrollpersonen und zehn ME/CFS-Patientinnen als Reaktion auf einen maximalen kardiopulmonalen Belastungstest (CPET) umfassend zu charakterisieren. Jede Testperson gab zu Beginn und 24 Stunden nach der Belastung Urinproben ab. Insgesamt wurden 1403 Metaboliten mittels LC-MS/MS von Metabolon® nachgewiesen, darunter Aminosäuren, Kohlenhydrate, Lipide, Nukleotide, Cofaktoren und Vitamine, Xenobiotika und unbekannte Verbindungen. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen Probanden und ME/CFS-Patienten in vielen Lipid- (Steroide, Acylcarnitine und Acylglycine) und Aminosäure-Subpfaden (Cystein, Methionin, SAM und Taurin; Leucin, Isoleucin und Valin; Polyamin; Tryptophan; und Harnstoffzyklus, Arginin und Prolin) entdeckt. Die unerwartetste Entdeckung ist das Fehlen von Veränderungen im Urin-Metabolom von ME/CFS-Patienten während der Erholungsphase, während bei den Kontrollpersonen nach dem CPET signifikante Veränderungen auftreten, was möglicherweise auf eine fehlende Anpassung an eine schwere Belastung bei ME/CFS-Patienten hinweist. Dies ist das erste Mal, dass das Urinmetabolom von ME/CFS-Patienten vor und nach einer Belastungsprobe charakterisiert wurde, wenn ME/CFS-Patienten eine PEM erleben. Viele dieser Metaboliten wurden noch nie zuvor bei ME/CFS-Patienten gemessen, da frühere Metabolomstudien im Urin von ME/CFS-Patienten auf weniger als 50 Metaboliten beschränkt waren, während in der aktuellen Studie 1403 Metaboliten gemessen wurden. Darüber hinaus ist die Verwendung von sitzenden gesunden Kontrollpersonen zur Berücksichtigung des körperlichen Aktivitätsniveaus, das den Ausgangswert und die Metabolitenwerte nach dem Training beeinflussen kann, ein wesentlicher Vorteil des aktuellen Studiendesigns, der in früheren Studien nicht genutzt wurde. Unsere Ergebnisse zeigten weit verbreitete Erhöhungen der Metaboliten im Urin der Kontrollpersonen 24 Stunden nach dem Training, die bei den ME/CFS-Patienten nicht zu beobachten waren, wobei 110 dieser Verbindungen eine signifikante Wechselwirkung zwischen Krankheitsstatus (ME/CFS oder Kontrolle) und Zeit (Ausgangswert vs. nach dem Training) aufwiesen. Zusätzlich zu den zahlreichen Analysen der Metabolitenspiegel im Urin lieferte die Korrelation der Metabolitenspiegel im Urin und im Plasma weitere Hinweise auf eine Stoffwechselstörung bei den ME/CFS-Patienten nach dem Training. Zwischen den Kontrollen und den ME/CFS-Patienten wurden zu Beginn der Studie keine

signifikanten Unterschiede festgestellt (Abbildung 2A). 24 Stunden nach der Belastung waren vier Verbindungen signifikant unterschiedlich, die bei den ME/CFS-Patienten alle in niedrigeren Konzentrationen vorlagen als bei den Kontrollen (Abbildung 2B). Bei den vier Verbindungen

handelte es sich um drei Acylglycine und eine unbekannte Substanz. Die Kontrollgruppe wies beim Vergleich der Urinproben zu Beginn und nach dem Training weitreichende Veränderungen im Metabolom des Urins auf, wobei 255 Verbindungen mit einem Schwellenwert von q < 0,1 signifikant

verändert waren (Abbildung 2C). Alle bis auf fünf Verbindungen wiesen nach dem Training erhöhte Konzentrationen auf. Dies steht in krassem Gegensatz zur ME/CFS-Gruppe, in der wir keine Verbindungen mit signifikanten Konzentrationsveränderungen nach dem Training nachweisen

konnten (Abbildung 2D). Eine signifikante Interaktion zwischen dem Krankheitsstatus (ME/CFS vs. Kontrolle) und dem Zeitpunkt (Ausgangswert vs. nach dem Training) im Modell mit linearen gemischten Effekten zeigt, welche Metaboliten sich in den ME/CFS- und Kontrollgruppen während der Trainingserholung (d. h. im Laufe der Zeit) unterschiedlich verändern. Abbildung 2E zeigt 110 signifikant unterschiedliche Metaboliten an der q < 0,1-Schwelle (rote Punkte), und 35 Metaboliten liegen ebenfalls unter q < 0,05 (1,3 auf der -Log10q y-Achse von Abbildung 2E). In diesem Vulkandiagramm ist die log2-Fold-Change ein Verhältnis von Verhältnissen, nämlich das Verhältnis der mittleren Verhältnisse nach dem Training/Basislinie bei den ME/CFS-Patienten zu den mittleren Verhältnissen nach dem Training/Basislinie bei den Kontrollen. Das Verhältnis

nach dem Training/Basislinie für jeden Probanden zeigt, ob der Metabolit im Urin während der Erholung nach dem Training erhöht oder verringert ist. Die mittleren normalisierten Konzentrationen für die Kontrollen und die ME/CFS-Patienten zu beiden Zeitpunkten für die 56 bekannten

Verbindungen, die in diesen 110 Verbindungen enthalten sind, zeigen, dass es für die meisten Verbindungen einen Anstieg nach der Belastung bei den Kontrollen gibt, der bei den ME/CFS-Patienten nicht zu beobachten ist. Zwölf Metabolon®-Subpfade waren bei den ME/CFS-Patienten im

Vergleich zu den Kontrollpersonen nach dem Training signifikant verändert, wobei die ME/CFS-Patienten wiederum überwiegend niedrigere Metaboliten-Konzentrationen aufwiesen (Abbildung 3). Fünf dieser Unterpfade gehören zum Lipid-Superpfad und sind am Fettsäurestoffwechsel

beteiligt (einschließlich Acylglutamin, Acylglycin und Acylcarnitin). Innerhalb des Aminosäurestoffwechsels war der Tyrosin-Stoffwechsel 24 Stunden nach dem Training signifikant verändert, und innerhalb des Nukleotidstoffwechsels war der Uracil-haltige Pyrimidin-Stoffwechsel

signifikant verändert. 24 Stunden nach dem Training waren nur drei chemische Cluster bei den ME/CFS-Patienten unter Verwendung der MeSH-Ontologie signifikant verändert, darunter Fettsäuren (10:1), Xanthine und Zuckersäuren. Die vier Stoffwechselwege mit den größten Auswirkungen sind alle am Aminosäurestoffwechsel beteiligt: Arginin- und Prolin-Stoffwechsel, Cystein- und Methionin-Stoffwechsel, Lysinabbau und Aminoacyl-tRNA-Biosynthese. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass körperliche Betätigung bei gesunden, sitzenden Kontrollpersonen 24 Stunden

nach dem Training zu einem signifikanten Anstieg vieler Metaboliten im Urin führt, und dass das Fehlen dieser Veränderungen bei #MECFS-Patienten eine Schlüsselkomponente ihres Krankheitszustands ist und mit einer Belastungsintoleranz zusammenhängen könnte.