Kürzlich veröffentlichte Health Rising einen Bericht über ein Interview zwischen Amy Proal und Tim Henrich, in dem auf die Bildung einer sehr aktiven Gruppe von Forschern an der University of California in San Francisco (UCSF) hingewiesen wurde, die sich der Lösung von Long-COVID widmet. Die Gruppe mit der Bezeichnung LIINC (Long Term Impact of Infection with Novel Coronavirus) war in den letzten drei Jahren an Dutzenden von Arbeiten über Long-COVID beteiligt.
Diese Gruppe hat vor kurzem zwei Preprints zu Long COVID veröffentlicht und damit gezeigt, was eine offensichtlich gut finanzierte Forschungsgruppe an einer großen Universität leisten kann. An der ersten Vorabveröffentlichung, “Long COVID manifests with T cell dysregulation, inflammation, and an uncoordinated adaptive immune response to SARS-CoV-2”, waren 30 Forscher der UCSF beteiligt.
T-Zellen
Die Studie von Yin/Peluso konzentrierte sich auf eines der großen Geschütze des Immunsystems – die T-Zellen. T-Zellen gehören zum adaptiven Immunsystem – dem Teil des Immunsystems, dessen Aufgabe es ist, Krankheitserreger aufzuspüren und zu eliminieren. (Der erste Teil des Immunsystems – das angeborene Immunsystem – hält die Krankheitserreger zurück, bis das adaptive Immunsystem ein paar Tage später einsetzt).
T-Zellen sind sowohl für das Aufspüren von Krankheitserregern als auch für die Regulierung der Immunreaktion zuständig und sind bei chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) von großem Interesse. Mark Davis in Stanford erhielt ein seltenes NIH-Stipendium, um sie zu studieren, Derya Unutmaz in den Jackson Labs war sehr begeistert von den seltsamen Darm-assoziierten mukosal-assoziierten invarianten T-Zellen, die er gefunden hat, und Lissa Selin und Anna Gill erhielten ein großes NIH-Stipendium (5 Jahre, 2,5 Millionen Dollar), um die T-Zell-Erschöpfung bei ME/CFS zu untersuchen.
Zytotoxische (CD8+) T-Zellen zerstören virusinfizierte und krebsartige Zellen und rekrutieren andere Immunzellen wie Makrophagen, die sie bei dem Angriff unterstützen. Helfer-T-Zellen (CD4) teilen den B-Gedächtniszellen mit, dass etwas im Busch ist, und aktivieren weitere Killer-T-Zellen. Es gibt verschiedene Subtypen dieser Zellen.
Neben zytotoxischen und Helfer-T-Zellen schalten regulatorische T-Zellen die Immunantwort ab und sind dafür verantwortlich, dass ein Autoimmunprozess nicht in Gang kommt. Es gibt Gedächtnis-T-Zellen, natürliche Killer-T-Zellen, Schleimhaut-assoziierte invariante T-Zellen und andere T-Zellen.
Da die T-Zellen eine so wichtige Rolle beim Aufspüren und Vernichten von mit Krankheitserregern infizierten Zellen spielen, ist es durchaus sinnvoll, sie in Long COVID zu überprüfen. Je länger sie dafür brauchen, desto tiefer könnte das Coronavirus in das Gewebe eindringen oder desto mehr Schaden anrichten.
In der Studie von Peluso und Henrich aus dem Jahr 2021 wurde festgestellt, dass einige Untergruppen von Killer-T-Zellen bei Patienten mit Long COVID schneller abstarben, d. h. die Killer-T-Zellen, die mit der Beseitigung des Coronavirus beauftragt waren, verschwanden schneller als bei COVID-Patienten, die nicht an Long COVID erkrankt waren.
Die Studie
In dieser Studie wurden T-Zell-Charakterisierungstests der “nächsten Generation” (CyTOF) mit Antikörperstudien (anscheinend “dieser Generation” :)) sowie Genexpression (RNA-Seq (ebenfalls “nächste Generation” :)) und hochdichte Plasmaproteomik (ja, “nächste Generation”) kombiniert, um herauszufinden, was mit den T-Zellen und dem Immunsystem bei Long COVID los ist.
Die Analysen wurden an 27 Patienten mit Long COVID und 16 Patienten mit wiedererlangter COVID 8 Monate nach der Infektion durchgeführt. Beachten Sie, dass es sich hierbei nicht unbedingt um eine ME/CFS-ähnliche Untergruppe handelt. Die einzige Voraussetzung für Long-COVID-Patienten war, dass sie mindestens ein COVID-19 zugeschriebenes Symptom hatten, das neu war oder sich seit der Infektion verschlimmert hatte und zumindest etwas störend war. Das sind nicht die strengsten Kriterien! Die meisten Menschen hatten jedoch mindestens mehrere Symptome, und die Anzahl der Symptome nahm im Laufe von 4-8 Monaten tendenziell zu. Da diese Studie im Jahr 2020-21 stattfand, war niemand geimpft worden.
Ergebnisse
Das Ziel – “Hinweise auf die immunologischen Prozesse zu finden, die zu Long COVID führen könnten” – wurde sicherlich erreicht.
Fortlaufende Immunreaktion – Zunächst einmal fand die Studie “tiefgreifende Veränderungen” in der Verteilung der t-Helferzellen (CD4+) mit besonders hohen Anteilen mehrerer Untergruppen (tcm (Gedächtnis), Tfh (b-Helfer) und Treg-Zellen). Dies deutet darauf hin, dass bei Long-COVID-Patienten eine “anhaltende Immunantwort” vorhanden war.
Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus – Die Tatsache, dass in der Studie keine erhöhten T-Zell-Reaktionen auf das SARS-CoV-2-Coronavirus bei Long-COVID-Patienten festgestellt wurden, deutet darauf hin, dass sich die Immunreaktion wahrscheinlich gegen einen anderen Erreger richtete, z. B. gegen ein Herpesvirus (vielleicht das Epstein-Barr-Virus) oder ein Autoantigen (eine gegen ein Gewebe gerichtete Autoimmunreaktion).
Virale Reservoirs – Sie fanden jedoch Hinweise auf erschöpfte SARS-CoV-2-spezifische CD8+ T-Zellen bei Long-COVID-Patienten. Dies und höhere SARS-CoV-2-Antikörper sprachen für ein im Körper vorhandenes Virusreservoir des Coronavirus. Wie bereits erwähnt, untersuchen Selin und Gill die Erschöpfung der T-Zellen, von der sie glauben, dass sie die Ursache für ME/CFS sein könnte. Ihre vorläufigen Ergebnisse scheinen denen aus der Long COVID-Studie recht nahe zu kommen und stellen eine schöne Verbindung zur EBV-Reaktivierung her – was in dieser Studie wahrscheinlich schien.
In Vorstudien fanden Selin und Gil heraus, dass bestimmte CD8-T-Zellen bei Patienten mit chronischem ME/CFS im Vergleich zu Patienten ohne ME/CFS verändert sind. Dies deutet darauf hin, dass eine abweichende Reaktion auf einen immunologischen Auslöser, wie eine Infektion, zu einem dauerhaft dysregulierten Immunsystem führt, als Folge einer Erschöpfung der CD8-T-Zellen, ein Phänomen, das sie zuvor bei Patienten entdeckt hatten, die nach einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus ME/CFS entwickelten.
Zu diesem Zeitpunkt schienen sich zwei Untergruppen von Long COVID zu bilden: eine Untergruppe mit hoher Antikörper-Expression (IgG) und eine andere mit niedriger Antikörper-Expression. Ein klinischer Versuch mit Nirmatrelvir-Ritonavir war im Gange, um zu versuchen, dieses Reservoir auszulöschen.
Außerdem könnte eine hochgradig entzündliche Reaktion auf das Virus – die bei einer kleinen Gruppe von Long-COVID-Patienten festgestellt wurde – für die Symptome dieser Patienten verantwortlich sein. Der hohe Anteil einer Untergruppe aktivierter zytotoxischer T-Zellen bei Frauen deutet darauf hin, dass eine erhöhte Entzündungsreaktion dazu beitragen könnte, ihr erhöhtes Risiko zu erklären, an Long-COVID zu erkranken.
Massive Unterbrechung des Immunsystems – Das auffälligste Ergebnis war jedoch eine massive Unterbrechung zwischen der humoralen (B-Zellen) und der zellulären (T-Zellen) Immunantwort bei den Patienten mit Long COVID. Diese beiden Systeme sollten zusammenarbeiten, um das Virus zu bekämpfen: Die B-Zellen heften sich an die Viruspartikel, um das Virus am Eindringen in die Zelle zu hindern, während die T-Zellen Zellen abtöten, die infiziert werden.
Diese beiden Systeme waren bei den genesenen COVID-Patienten koordiniert, nicht aber bei Long-COVID-Patienten. Etwa die Hälfte der Long-COVID-Patienten, die Coronavirus-spezifische T-Zellen produzierten, bildeten keine Antikörper gegen das Virus. Diese Dysregulation zeigte sich auch in den Ergebnissen der Genexpression: Gene, die sowohl an der T-Zell- als auch an der B-Zell-Antwort beteiligt sind, waren in der Kohorte der genesenen COVID-Patienten hochreguliert, nicht aber in der Gruppe der Patienten mit langer Reisezeit. Da die Hälfte ihrer adaptiven Immunantwort auf das Virus im Wesentlichen fehlt, scheinen die Long-COVID-Patienten zu versuchen, das Coronavirus mit einer Hand auf dem Rücken abzuwehren.
Die Ursache war unklar, aber die Autoren vermuteten, dass ein “Missverhältnis” zwischen der IL4- und IL5-Produktion durch Th2-Zellen die unmittelbare Ursache sein könnte, während der endgültige Auslöser in einem persistenten Coronavirus-Reservoir, der Reaktivierung anderer Viren oder einer Autoimmunreaktion liegen könnte. Der Th2-Befund war interessant, da es Hinweise darauf gibt, dass bei ME/CFS eine verstärkte Th2-Antwort vorhanden ist.
Die Th1-Reaktion konzentriert sich auf die Abtötung von Krankheitserregern, während die Th2-Reaktion eher auf Allergien ausgerichtet ist. Es wird vermutet, dass eine übermäßig aktive Th2-Reaktion bei ME/CFS das Immunsystem daran hindert, Krankheitserreger wie das Epstein-Barr-Virus (EBV) wirksam zu bekämpfen.
Die Autoren fanden heraus, dass ein hochgradig entzündlicher Zustand, der wahrscheinlich durch eine Dysregulation des Immunsystems oder Probleme bei der Immunregulation verursacht wird, bei Long COVID vorliegt. Eine verstärkte Expression von Häm-Genen bei Patienten mit Long COVID deutet ebenfalls auf mögliche Gerinnungsprobleme einschließlich Mikroklumpen hin.
Autoimmunität abgelehnt – vorerst
Wir sind aber noch nicht fertig mit der LIINC-Gruppe. Sie hat vor kurzem eine weitere Vorabveröffentlichung mit dem Titel “Autoantigen profiling reveals a shared post-COVID signature in fully recovered and Long COVID patients” veröffentlicht, die sich eingehend mit der Frage der Autoantikörper/Autoimmunerkrankungen bei Long COVID befasst. In der groß angelegten Studie (121 Long COVID-Patienten, 64 genesene COVID-19-Patienten, 57 Prä-COVID-Kontrollen) wurde der Gehalt an Autoantikörpern (Antikörper mit der Fähigkeit, den Körper anzugreifen) ermittelt.
Wir wissen, dass akutes COVID-19 (die erste Reaktion auf das Virus) die Produktion vieler verschiedener Autoantikörper auslöst. Ob diese Autoantikörper auch bei Long COVID fortbestehen – und somit die Krankheit auslösen könnten – ist unklar, und die Studienergebnisse sind uneinheitlich.
Die Autoren stellten fest, dass bisher keine Methoden verwendet wurden, mit denen “das gesamte Spektrum neuartiger Autoantikörper” identifiziert werden kann, und das ist es, was sie und ihre “unvoreingenommenen, proteomweiten Hochdurchsatz-Screens” in dieser Studie auf den Tisch brachten.
Ergebnisse
Da die Studie nur geringe Unterschiede zwischen den Autoantikörpern bei den Patienten mit Long COVID und den Patienten mit wiederaufgetretener COVID-19 feststellte und keine Beweise dafür lieferte, dass einer der Antikörper mit den Symptomen von Long COVID in Verbindung stand, konnte die Idee, dass Autoantikörper die Ursache für Long COVID sind oder dass eine Autoimmunität vorliegt, nicht bestätigt werden.
Die Forscher wiesen darauf hin, dass “komplexe konformationelle, posttranslational veränderte oder multimere Proteinkonfigurationen” von ihrem Test übersehen werden könnten, so dass die Ergebnisse eine Autoimmunität nicht völlig ausschließen – und sie betonten, dass in diesem Bereich noch mehr Arbeit geleistet werden muss. Bislang hat die wohl strengste Bewertung der Autoimmunität, die bisher in der langen COVID-Studie durchgeführt wurde, jedoch keine Hinweise darauf ergeben.
Die Tatsache, dass in der Studie keine erhöhten T-Zell-Reaktionen auf das SARS-CoV-2-Coronavirus bei Long-COVID-Patienten festgestellt wurden, deutet darauf hin, dass diese Immunreaktion wahrscheinlich gegen einen anderen Erreger, wie z. B. das Epstein-Barr-Virus, gerichtet war.
Der Nachweis erschöpfter SARS-CoV-2-spezifischer CD8+ T-Zellen und höherer SARS-CoV-2-Antikörper bei Long-COVID-Patienten stimmte jedoch mit der Annahme überein, dass ein Coronavirus-Reservoir vorhanden war. Man beachte, dass eine Erschöpfung der T-Zellen auch bei ME/CFS festgestellt wurde, und Selin glaubt, dass dies der Grund für die Symptome bei ME/CFS sein könnte.
Schlussfolgerung
In dieser T-Zell-/Genexpressions-/Antikörper-/Proteom-Studie wurden zahlreiche Immunanomalien festgestellt. Man fragt sich, ob die erschöpften T-Zellen, die in dieser Studie gefunden wurden, die erschöpften T-Zellen nachahmen könnten, die bisher bei ME/CFS gefunden wurden (die Gegenstand einer großen NIH-finanzierten Studie sind). Die Idee, dass die Reaktivierung eines Herpesvirus eine wichtige Rolle bei Long COVID spielen könnte, hat sich ein wenig verflüchtigt, als die Studie keine erhöhten T-Zell-Reaktionen auf das Coronavirus gefunden hat.
Mehrere Immununtergruppen scheinen bei Long COVID vorhanden zu sein, aber die wirklich große Neuigkeit war die Trennung zwischen den T- und B-Zellen. Etwa die Hälfte der Long-COVID-Patienten, die eine T-Zell-spezifische Reaktion auf das Coronavirus zeigten, produzierten auch keine Antikörper gegen das Virus.
Insgesamt stellten die Autoren fest, dass ein hochgradig entzündlicher Zustand vorlag, der wahrscheinlich durch eine Dysregulation des Immunsystems oder Probleme bei der Immunregulation verursacht wurde. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein virales Reservoir, die Reaktivierung anderer Viren oder ein Autoimmunprozess dafür verantwortlich sein könnten.
Highlights
- Diese Studie der LIINC-Gruppe an der University of California in San Francisco untersuchte eines der großen Geschütze des Immunsystems – die T-Zellen. Die T-Zellen spüren virusinfizierte Zellen auf und zerstören sie, und sie regulieren die adaptive Immunantwort.
- Mit drei großen NIH-finanzierten T-Zell-Studien (Mark Davis in Stanford, Selin-Gill in Harvard, Derya Unutmaz in den Jackson-Labors), die derzeit durchgeführt werden, sind die T-Zellen möglicherweise ein wichtiger Faktor bei ME/CFS.
- Das UCSF-Forschungsteam setzte bei der Charakterisierung der T-Zellen, der Genexpression und der Plasmaproteomik der Studie Technologien der nächsten Generation ein. Die Studie umfasste Patienten, die an Long COVID erkrankt sind, und solche, die sich von COVID-19 erholt haben. Ziel der Studie war es, “Hinweise auf die immunologischen Prozesse zu finden, die zu Long COVID führen könnten”.
- Dieses Ziel scheint erreicht worden zu sein, denn in der Studie wurden zahlreiche und signifikante Immunanomalien festgestellt. Zunächst einmal deutete die erhöhte Expression von drei Untergruppen von T-Zellen darauf hin, dass bei den Patienten mit Long COVID ein laufender Immunprozess stattfand, der bei den genesenen Patienten nicht vorhanden war.
- Es scheinen mehrere Untergruppen von Long-COVID vorhanden zu sein: eine war mit einer hohen Antikörper-Expression (IgG) und eine andere mit einer niedrigen Antikörper-Expression verbunden. Bei einer kleinen Gruppe von Long-COVID-Patienten wurde auch eine hochgradig entzündliche Reaktion auf das Virus festgestellt, die für ihre Symptome verantwortlich sein könnte.
- Außerdem deuteten hohe Werte einer Untergruppe aktivierter zytotoxischer T-Zellen bei Frauen darauf hin, dass eine erhöhte Entzündungsreaktion dazu beitragen könnte, ihr erhöhtes Risiko zu erklären, an Long-COVID zu erkranken.
- Der auffälligste Befund war jedoch eine massive Diskrepanz zwischen der humoralen (B-Zellen) und der zellulären (T-Zellen) Immunantwort bei den Patienten mit Long COVID. Diese beiden Systeme sollten zusammenarbeiten, um das Virus zu bekämpfen: Die B-Zellen heften sich an die Viruspartikel, um das Virus am Eindringen in die Zelle zu hindern, während die T-Zellen Zellen abtöten, die infiziert werden.
- Diese beiden Systeme waren bei den genesenen COVID-Patienten koordiniert, nicht aber bei den Long-COVID-Patienten. Etwa die Hälfte der Long-COVID-Patienten, die Coronavirus-spezifische T-Zellen produzierten, bildeten keine Antikörper gegen das Virus.
- Zusammenfassend stellten die Autoren fest, dass bei Long COVID ein hochgradig entzündlicher Zustand vorlag, der wahrscheinlich durch eine Dysregulation des Immunsystems oder Probleme bei der Immunregulation verursacht wurde. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein virales Reservoir, die Reaktivierung anderer Viren oder ein Autoimmunprozess dafür verantwortlich sein könnten.
- Eine zweite Studie des LIINC, bei der eine effektivere Technik als bisher verwendet wurde, ergab keine Hinweise darauf, dass bei Long COVID erhöhte Autoantikörper oder ein Autoimmunproblem eine Rolle spielen
