Einleitung
Long COVID ist eine oft schwächende Krankheit, die bei mindestens 10 % der Infektionen mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) auftritt. Es wurden mehr als 200 Symptome identifiziert, die sich auf mehrere Organsysteme auswirken. Man schätzt, dass weltweit mindestens 65 Millionen Menschen an COVID erkrankt sind, wobei die Zahl der Fälle täglich steigt. Die biomedizinische Forschung hat erhebliche Fortschritte bei der Identifizierung verschiedener pathophysiologischer Veränderungen und Risikofaktoren sowie bei der Charakterisierung der Krankheit gemacht. Darüber hinaus haben Ähnlichkeiten mit anderen durch Viren ausgelösten Krankheiten wie der myalgischen Enzephalomyelitis/dem chronischen Müdigkeitssyndrom und dem posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom den Grundstein für die Forschung auf diesem Gebiet gelegt. In dieser Übersichtsarbeit untersuchen wir die aktuelle Literatur und beleuchten die wichtigsten Erkenntnisse, die Überschneidungen mit anderen Erkrankungen, den variablen Beginn der Symptome, die lange COVID bei Kindern und die Auswirkungen von Impfungen. Obwohl diese Schlüsselerkenntnisse für das Verständnis von Long COVID entscheidend sind, sind die derzeitigen Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten unzureichend, und es müssen vorrangig klinische Studien durchgeführt werden, die sich mit den wichtigsten Hypothesen befassen. Um die Forschung über Long COVID zu stärken, müssen künftige Studien zudem Verzerrungen und Probleme bei SARS-CoV-2-Tests berücksichtigen, auf der Forschung über das Auftreten des Virus aufbauen, marginalisierte Bevölkerungsgruppen einbeziehen und Patienten während des gesamten Forschungsprozesses sinnvoll einbeziehen.
Hunderte von biomedizinischen Befunden wurden dokumentiert, und viele Patienten leiden unter Dutzenden von Symptomen, die mehrere Organsysteme betreffen7 (Abb. 1). Long COVID führt zu zahlreichen nachteiligen Folgen. Zu den häufigsten neu auftretenden Erkrankungen gehören kardiovaskuläre, thrombotische und zerebrovaskuläre Erkrankungen8, Typ-2-Diabetes9, myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS)10,11 und Dysautonomie, insbesondere das posturale orthostatische Tachykardiesyndrom (POTS)12 (Abb. 2). Die Symptome können jahrelang anhalten13, und insbesondere bei neu auftretendem ME/CFS und Dysautonomie ist davon auszugehen, dass sie lebenslang anhalten14. Da ein beträchtlicher Anteil der Personen mit langer COVID nicht in der Lage ist, an den Arbeitsplatz zurückzukehren7, trägt das Ausmaß der neu behinderten Personen zum Arbeitskräftemangel bei15. Derzeit gibt es keine validierten wirksamen Behandlungen.
Abb. 1: Long COVID-Symptome und die Auswirkungen auf zahlreiche Organe mit unterschiedlicher Pathologie.
Es werden die Auswirkungen von Long COVID auf zahlreiche Organe mit einer großen Vielfalt an Pathologien aufgezeigt. Die Krankheitsbilder überschneiden sich häufig, was die Probleme bei der Behandlung noch verschärfen kann. MCAS, Mastzellaktivierungssyndrom; ME/CFS, myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Erschöpfungssyndrom; POTS, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom.
Abb. 2: Die Infektion mit SARS-CoV-2, COVID-19 und Long COVID erhöht das Risiko für verschiedene Erkrankungen.
Da diagnosespezifische Daten über große Populationen mit Long COVID nur spärlich vorhanden sind, werden die Ergebnisse allgemeiner Infektionen einbezogen, und es ist davon auszugehen, dass ein großer Teil der Erkrankungen auf Long COVID zurückzuführen ist, auch wenn der genaue Anteil nicht bestimmt werden kann. Ein Jahr nach der Erstinfektion erhöht eine Infektion mit dem schweren akuten Atemwegssyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) das Risiko von Herzstillstand, Tod, Diabetes, Herzversagen, Lungenembolie und Schlaganfall, wie anhand von Datenbanken des US Department of Veterans Affairs untersucht wurde. Darüber hinaus besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) und Dysautonomie. Sechs Monate nach der Durchbruchsinfektion wurde in derselben Kohorte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, Blutgerinnung und hämatologische Erkrankungen, Tod, Müdigkeit, neurologische Erkrankungen und Lungenerkrankungen beobachtet. Die Hazard Ratio ist das Verhältnis der Häufigkeit eines Ereignisses in einer Gruppe im Vergleich zu einer anderen; in diesem Fall Personen, die an COVID-19 erkrankt waren, im Vergleich zu denen, die nicht erkrankt waren. Die Datenquellen sind wie folgt: Diabetes9, kardiovaskuläre Ergebnisse8, Dysautonomie8,201, ME/CFS10,202 und Durchbruchsinfektionen4.
Wahrscheinlich gibt es mehrere, sich möglicherweise überschneidende Ursachen für Long COVID. Es wurden mehrere Hypothesen für die Pathogenese vorgeschlagen, darunter persistierende Reservoire von SARS-CoV-2 in Geweben16,17 Dysregulation des Immunsystems17,18,19,20 mit oder ohne Reaktivierung zugrundeliegender Krankheitserreger, darunter Herpesviren wie Epstein-Barr-Virus (EBV) und Humanes Herpesvirus 6 (HHV-6) unter anderem17,18,21,22 Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf die Mikrobiota, einschließlich des Viroms17,23,24,25 Autoimmunität17,26,27,28 und Priming des Immunsystems durch molekulare Mimikry17 mikrovaskuläre Blutgerinnung mit endothelialer Dysfunktion17,29,30,31 und dysfunktionale Signalübertragung im Hirnstamm und/oder Vagusnerv17,32 (Abb. 3). Mechanistische Studien befinden sich im Allgemeinen noch in einem frühen Stadium, und obwohl Arbeiten, die auf bestehenden Forschungsarbeiten zu postviralen Erkrankungen wie ME/CFS aufbauen, einige Theorien vorangebracht haben, bleiben viele Fragen offen, die vorrangig zu klären sind. Zu den potenziellen Risikofaktoren gehören weibliches Geschlecht, Typ-2-Diabetes, EBV-Reaktivierung, das Vorhandensein spezifischer Autoantikörper27, Bindegewebsstörungen33, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, chronische Urtikaria und allergische Rhinitis34, obwohl ein Drittel der Menschen mit Long COVID keine identifizierten Vorerkrankungen haben6. Über eine höhere Prävalenz von Long Covid wurde bei bestimmten Ethnien berichtet, darunter Menschen mit hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft35. Zu den sozioökonomischen Risikofaktoren gehören ein geringeres Einkommen und die Unfähigkeit, sich in den ersten Wochen nach der Entwicklung von COVID angemessen zu erholen-19 (siehe 36,37). Vor dem Auftreten von SARS-CoV-2 waren zahlreiche virale und bakterielle Infektionen als Ursache für postinfektiöse Erkrankungen wie ME/CFS bekannt17,38 , und es gibt Hinweise darauf, dass lange COVID deren mechanistische und phänotypische Merkmale teilt17,39. Darüber hinaus wurde Dysautonomie bei anderen postviralen Erkrankungen beobachtet und tritt häufig bei Long COVID auf7.
Abb. 3: Hypothetische Mechanismen der Long COVID-Pathogenese.
Es gibt mehrere hypothetische Mechanismen für die lange COVID-Pathogenese, darunter Dysregulation des Immunsystems, Störung der Mikrobiota, Autoimmunität, Gerinnungs- und Endothelanomalien und dysfunktionale neurologische Signalübertragung. EBV, Epstein-Barr-Virus; HHV-6, Humanes Herpesvirus 6; SARS-CoV-2, Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
In dieser Übersichtsarbeit untersuchen wir den aktuellen Wissensstand über lange COVID sowie falsche Vorstellungen über lange COVID und Bereiche, in denen zusätzliche Forschung erforderlich ist. Da die meisten Patienten mit langer COVID nicht wegen ihrer ersten SARS-CoV-2-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden6 , konzentrieren wir uns auf Untersuchungen, die Patienten mit leichter akuter COVID-19 (d. h. ohne Krankenhausaufenthalt und ohne Anzeichen einer Atemwegserkrankung) einschließen. Die meisten der hier besprochenen Studien beziehen sich auf Erwachsene, mit Ausnahme der Studien für Kinder.
Long COVID bei Kindern
Long COVID wirkt sich auf Kinder aller Altersgruppen aus. Eine Studie ergab, dass Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspnoe, Brustschmerzen, Dysosmie, Dysgeusie, verminderter Appetit, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisprobleme, geistige Erschöpfung, körperliche Erschöpfung und Schlafprobleme bei Personen mit Long COVID im Alter von 15-19 Jahren im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen zwei- bis 36-mal häufiger auftraten203. Eine landesweite Studie in Dänemark, in der Kinder mit einem positiven PCR-Testergebnis mit Kontrollpersonen verglichen wurden, ergab, dass erstere eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, über mindestens ein Symptom zu berichten, das länger als zwei Monate anhielt204. Ähnlich wie Erwachsene mit Long COVID leiden auch Kinder mit Long COVID unter Müdigkeit, Unwohlsein nach der Anstrengung, kognitiver Dysfunktion, Gedächtnisverlust, Kopfschmerzen, orthostatischer Intoleranz, Schlafstörungen und Kurzatmigkeit204,205. Bei Kindern, die während einer akuten Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nicht ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden Leberschäden festgestellt206, und obwohl selten, haben Kinder, die COVID-19 hatten, ein erhöhtes Risiko für eine akute Lungenembolie, Myokarditis und Kardiomyopathie, venöse thromboembolische Ereignisse, akutes und nicht spezifiziertes Nierenversagen und Typ-1-Diabetes207. Bei Kindern von Frauen, die während der Schwangerschaft an COVID-19 erkrankt waren, wurde im ersten Jahr nach der Geburt mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Diagnose der neurologischen Entwicklung gestellt208. Die Erfahrungen eines pädiatrischen Zentrums für Long COVID bei der Behandlung von Patienten deuten darauf hin, dass Jugendliche mit einer mittelschweren bis schweren Form von Long COVID Merkmale aufweisen, die mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom übereinstimmen205. Kinder mit Long COVID weisen einen Hypometabolismus im Gehirn auf, der den bei Erwachsenen mit Long COVID gefundenen Mustern ähnelt209. Langfristige Lungenfunktionsstörungen finden sich bei Kindern mit Long COVID und bei Kindern, die sich von COVID erholt haben19 (siehe 210). Bei Kindern mit Long COVID bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie vor der Infektion an einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, chronischer Urtikaria und allergischer Rhinitis litten34.
Weitere Forschungen über Long COVID bei Kindern sind erforderlich, auch wenn es aufgrund von Testproblemen schwierig ist, eine angemessene Kontrollgruppe sicherzustellen. Mehrere Studien haben ergeben, dass bei mit SARS-CoV-2 infizierten Kindern die Wahrscheinlichkeit eines positiven PCR-Testergebnisses deutlich geringer ist als bei Erwachsenen, obwohl sie erst Wochen später serokonvertieren, wobei bis zu 90 % der Fälle übersehen werden189,190. Darüber hinaus ist die Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion bei Kindern viel geringer, und wenn sie Antikörper entwickeln, ist es wahrscheinlicher, dass ihre Reaktion Monate nach der Infektion nachlässt, als bei Erwachsenen193.
Wichtige Erkenntnisse
Immunologie und Virologie
Studien, in denen die Dysregulation des Immunsystems bei Personen mit Long COVID, die eine milde akute COVID-19 hatten, untersucht wurde, haben T-Zell-Veränderungen festgestellt, darunter erschöpfte T-Zellen18, eine verringerte Anzahl von CD4+- und CD8+-Effektor-Gedächtniszellen18,19 und eine erhöhte PD1-Expression auf zentralen Gedächtniszellen, die mindestens 13 Monate lang anhält19. In Studien wurde auch über hoch aktivierte angeborene Immunzellen, einen Mangel an naiven T- und B-Zellen und eine erhöhte Expression von Typ-I- und Typ-III-Interferonen (Interferon-β (IFNβ) und IFNλ1) berichtet, die mindestens 8 Monate lang anhält20. In einer umfassenden Studie, in der Patienten mit langer COVID mit nicht infizierten Personen und infizierten Personen ohne Long COVID verglichen wurden, wurde bei Personen mit Long COVID im Median 14 Monate nach der Infektion eine Zunahme der Anzahl nicht klassischer Monozyten, aktivierter B-Zellen, doppelt negativer B-Zellen und IL-4- und IL-6-sezernierender CD4+ T-Zellen und eine Abnahme der Anzahl konventioneller dendritischer Zellen und erschöpfter T-Zellen sowie ein niedriger Cortisolspiegel festgestellt18. Es wurde festgestellt, dass die Vermehrung zytotoxischer T-Zellen mit der gastrointestinalen Präsentation von langer COVID in Verbindung steht27. In weiteren Studien wurden erhöhte Werte von Zytokinen festgestellt, insbesondere IL-1β, IL-6, TNF und IP10 (siehe 40,41), und in einer kürzlich erschienenen Vorabveröffentlichung wurde über eine anhaltende Erhöhung der CCL11-Konzentration berichtet, die mit kognitiver Dysfunktion in Verbindung gebracht wird42. Es bleibt abzuwarten, ob das Muster der Zytokine bei ME/CFS, bei dem die Werte bestimmter Zytokine in den ersten zwei bis drei Krankheitsjahren erhöht sind, dann aber im Laufe der Zeit abnehmen, ohne dass es zu einem entsprechenden Rückgang der Symptome kommt43 , bei der Long COVID ähnlich ist.
In mehreren Studien wurden bei Long COVID erhöhte Werte von Autoantikörpern festgestellt27, darunter Autoantikörper gegen ACE2 (Ref. 28) (den Rezeptor für den Eintritt von SARS-CoV-2), β2-Adrenozeptor, muskarinischen M2-Rezeptor, Angiotensin-II-AT1-Rezeptor und den Angiotensin-1-7-MAS-Rezeptor26. Bei einigen Patienten mit COVID-19 wurden generell hohe Konzentrationen anderer Autoantikörper festgestellt, darunter Autoantikörper, die sich gegen Gewebe (wie Bindegewebe, extrazelluläre Matrixkomponenten, Gefäßendothel, Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen), Organsysteme (einschließlich Lunge, Zentralnervensystem, Haut und Magen-Darm-Trakt), immunmodulatorische Proteine (Zytokine, Chemokine, Komplementkomponenten und Zelloberflächenproteine) richten44. In einer großen, umfassenden Studie wurde jedoch nicht festgestellt, dass Autoantikörper eine Hauptkomponente von Long COVID sind18.
Reaktivierte Viren, darunter EBV und HHV-6, wurden bei Patienten mit langer COVID18,21,22,27 (und bei ME/CFS45) nachgewiesen und führen zu einer mitochondrialen Fragmentierung und beeinträchtigen den Energiestoffwechsel erheblich46. In einem kürzlich erschienenen Vorabdruck wurde berichtet, dass die EBV-Reaktivierung bei Patienten mit Long COVID mit Müdigkeit und neurokognitiven Funktionsstörungen einhergeht22.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine geringe oder fehlende Produktion von SARS-CoV-2-Antikörpern und andere unzureichende Immunreaktionen in der akuten Phase von COVID-19 sowohl bei hospitalisierten als auch bei nicht hospitalisierten Patienten ein Prädiktor für Long COVID nach 6-7 Monaten sind47,48. Zu diesen unzureichenden Immunreaktionen gehören ein niedriger Ausgangswert von IgG48, niedrige Werte von rezeptorbindenden Domänen und Spike-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen, niedrige Werte von Nukleokapsid-IgG49 und niedrige Spitzenwerte von Spike-spezifischem IgG47. In einer kürzlich erschienenen Vorabveröffentlichung wurden bei Patienten mit schwerer langer COVID49 niedrige oder fehlende Reaktionen von CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen festgestellt, und in einer separaten Studie wurden bei Patienten mit langer COVID im Vergleich zu infizierten Kontrollen ohne Long COVID50 niedrigere Werte von CD8+ T-Zellen, die CD107a exprimieren, und ein Rückgang der Nukleokapsid-spezifischen Interferon-γ-produzierenden CD8+ T-Zellen festgestellt. Es wurde festgestellt, dass hohe Autoantikörperspiegel bei langen COVID umgekehrt mit schützenden COVID-19-Antikörpern korreliert sind, was darauf hindeutet, dass Patienten mit hohen Autoantikörperspiegeln mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Durchbruchsinfektion erleiden27. Der Wiederanstieg des SARS-CoV-2-Virus im Darm, der möglicherweise auf eine virale Persistenz zurückzuführen ist, wurde ebenfalls mit niedrigeren Spiegeln und einer langsameren Produktion von IgA- und IgG-Antikörpern mit rezeptorbindender Domäne in Verbindung gebracht51. Zwischen den Geschlechtern gibt es große Unterschiede bei der Bildung von Antikörpern, der Seroreversion und den Antikörpertiterniveaus, wobei bei Frauen die Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion geringer ist, die Wahrscheinlichkeit einer Seroreversion größer ist und die Antikörperspiegel insgesamt niedriger sind52,53, was sich sogar auf den Rückgang der Antikörper nach der Impfung auswirkt54.
Mehrere Berichte deuten auf eine mögliche virale Persistenz als Ursache für Long COVID-Symptome hin; virale Proteine und/oder RNA wurden im Fortpflanzungssystem, im Herz-Kreislauf-System, im Gehirn, in den Muskeln, in den Augen, in den Lymphknoten, im Blinddarm, im Brustgewebe, im Lebergewebe, im Lungengewebe, im Plasma, im Stuhl und im Urin nachgewiesen55,56,57,58,59,60. In einer Studie wurde zirkulierendes SARS-CoV-2-Spike-Antigen bei 60 % einer Kohorte von 37 Patienten mit Long COVID bis zu 12 Monate nach der Diagnose gefunden, verglichen mit 0 % von 26 SARS-CoV-2-infizierten Personen, was wahrscheinlich auf ein Reservoir aktiver Viren oder Virusbestandteile hindeutet16. In der Tat haben mehrere Berichte nach Magen-Darm-Biopsien auf das Vorhandensein von Viren hingewiesen, was auf ein persistierendes Reservoir bei einigen Patienten hindeutet58,61.
Gefäßprobleme und Organschäden
Obwohl COVID-19 ursprünglich als Atemwegserkrankung erkannt wurde, ist SARS-CoV-2 in der Lage, viele Organsysteme zu schädigen. Die in verschiedenen Geweben nachgewiesenen Schädigungen werden überwiegend auf immunvermittelte Reaktionen und Entzündungen zurückgeführt und nicht auf eine direkte Infektion von Zellen durch das Virus. Zu den Störungen des Kreislaufsystems gehören eine Dysfunktion des Endothels und nachfolgende nachgeschaltete Effekte sowie ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und Blutungen29,30,62. Mikroklumpen, die sowohl bei akuter COVID-19 als auch bei Long COVID nachgewiesen werden, tragen zur Thrombose bei63 und sind ein attraktives diagnostisches und therapeutisches Ziel. Langfristige Veränderungen der Größe und Steifigkeit von Blutzellen wurden auch bei Long COVID festgestellt, was die Sauerstoffversorgung beeinträchtigen kann64. Bei Patienten mit Long COVID wurde 18 Monate nach der Infektion eine lang anhaltende Verringerung der Gefäßdichte festgestellt, die insbesondere die kleinen Kapillaren betraf65. Eine Studie, in der erhöhte Werte von Biomarkern für die Gefäßtransformation im Blut von Patienten mit Long COVID festgestellt wurden, ergab auch, dass die Angiogenesemarker ANG1 und P-Selectin eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Vorhersage des COVID-Status aufweisen66.
Eine Analyse der Datenbanken des US Department of Veterans Affairs (VA-Daten), die mehr als 150 000 Personen ein Jahr nach einer SARS-CoV-2-Infektion umfasste, wies auf ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin, darunter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Schlaganfall, und zwar unabhängig vom Schweregrad der anfänglichen COVID-19-Präsentation8 (Abb. 2). Kardiale MRT-Studien ergaben bei 78 % von 100 Personen, die bereits eine COVID-19-Episode hatten (die durchschnittlich 71 Tage nach der Infektion untersucht wurden67), und bei 58 % der Teilnehmer mit Long COVID (die 12 Monate nach der Infektion untersucht wurden68), kardiale Beeinträchtigungen, was die Dauerhaftigkeit der kardialen Anomalien unterstreicht.
Mehrere Studien haben Multiorganschäden im Zusammenhang mit COVID-19 aufgezeigt. In einer prospektiven Studie an Personen mit niedrigem Risiko, bei der Herz, Lunge, Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse und Milz untersucht wurden, wurde festgestellt, dass 70 % der 201 Patienten Schäden an mindestens einem Organ und 29 % Schäden an mehreren Organen aufwiesen69. In einer 1-Jahres-Follow-up-Studie, die von derselben Forschungsgruppe mit 536 Teilnehmern durchgeführt wurde, stellten die Studienautoren fest, dass 59 % Schäden an einem einzelnen Organ und 27 % an mehreren Organen aufwiesen70. Eine spezielle Nierenstudie mit VA-Daten, die mehr als 89.000 Personen umfasste, die COVID-19 erhielten, stellte ein erhöhtes Risiko für zahlreiche negative Nierenfolgen fest71. Eine weitere Analyse von VA-Daten mit mehr als 181 000 Personen, die COVID-19 hatten, ergab, dass eine Infektion auch das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht9 (Abb. 2). Die Organschäden, die bei Patienten mit Long COVID auftreten, scheinen dauerhaft zu sein, und die langfristigen Auswirkungen bleiben unbekannt.
Neurologische und kognitive Systeme
Neurologische und kognitive Symptome sind ein Hauptmerkmal von Long COVID, einschließlich sensomotorischer Symptome, Gedächtnisverlust, kognitiver Beeinträchtigung, Parästhesien, Schwindel und Gleichgewichtsstörungen, Licht- und Lärmempfindlichkeit, Geruchs- oder Geschmacksverlust (oder Phantomgeruch) sowie autonome Funktionsstörungen, die häufig die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen7,32. Zu den audiovestibulären Manifestationen einer langen COVID gehören Tinnitus, Hörverlust und Schwindel7,72.
In einer Meta-Analyse wurde bei 32 % der Patienten mit COVID-19 12 Wochen nach der Infektion Müdigkeit und bei 22 % kognitive Beeinträchtigungen festgestellt3. Die kognitiven Beeinträchtigungen bei Long COVID sind schwächend, in der gleichen Größenordnung wie eine Trunkenheit am Steuer im Vereinigten Königreich oder 10 Jahre kognitive Alterung73, und können im Laufe der Zeit zunehmen; in einer Studie wurde das Auftreten bei 16 % der Patienten zwei Monate nach der Infektion und bei 26 % der Patienten 12 Monate nach der Infektion festgestellt74. Eine Aktivierung des Kynurenin-Stoffwechsels, insbesondere das Vorhandensein der Metaboliten Chinolinsäure, 3-Hydroxyanthranilsäure und Kynurenin, wurde bei Long COVID festgestellt und wird mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht74. Kognitive Beeinträchtigungen wurden auch bei Personen festgestellt, die sich von COVID-19 erholten (Ref. 75), und zwar mit höheren Raten, wenn objektive gegenüber subjektiven Messungen verwendet wurden3, was darauf hindeutet, dass eine Untergruppe von Personen mit kognitiven Beeinträchtigungen ihre Beeinträchtigung möglicherweise nicht erkennt und/oder nicht angibt. Kognitive Beeinträchtigungen sind ein Merkmal, das sich unabhängig von psychischen Erkrankungen wie Angst und Depression manifestiert74,76 und bei hospitalisierten und nicht-hospitalisierten Patienten in ähnlichem Maße auftritt74,76. Ein Bericht über mehr als 1,3 Millionen Menschen, die an COVID-19 erkrankt waren, zeigte, dass sich psychische Erkrankungen wie Angstzustände und Depressionen im Laufe der Zeit wieder normalisierten, das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen (Hirnnebel), Krampfanfälle, Demenz, Psychosen und andere neurokognitive Erkrankungen jedoch mindestens 2 Jahre lang bestehen blieb77.
Zu den möglichen Mechanismen für diese Neuropathologien gehören Neuroinflammation, Schädigung der Blutgefäße durch Koagulopathie und endotheliale Dysfunktion sowie Schädigung der Neuronen32. In Studien wurden Alzheimer-ähnliche Signale bei Patienten mit Long COVID78, Peptide, die sich selbst zu Amyloid-Klumpen zusammenfügen, die für Neuronen toxisch sind79, eine weit verbreitete Neuroinflammation80, ein mit spezifischen Symptomen korrelierter Hypometabolismus in Gehirn und Hirnstamm81,82 und abnorme Liquorbefunde bei nicht hospitalisierten Personen mit langer COVID sowie ein Zusammenhang zwischen jüngerem Alter und einem verzögerten Auftreten neurologischer Symptome83 festgestellt. In einer kürzlich erschienenen Vorabveröffentlichung wurde über eine zelluläre Dysregulation und einen Myelinverlust bei Patienten mit Long COVID berichtet, die leichte Infektionen hatten, mit einer mikroglialen Reaktivität, die der bei Chemotherapie beobachteten ähnelt und als “Chemo-Gehirn” bekannt ist42. Eine Studie der UK Biobank, in der bei denselben Patienten vor und nach COVID-19 sowie bei Kontrollpersonen bildgebende Verfahren des Gehirns durchgeführt wurden, zeigte eine Verringerung der Dicke der grauen Substanz im orbitofrontalen Kortex und im parahippocampalen Gyrus (Marker für Gewebeschäden in Bereichen, die mit dem primären olfaktorischen Kortex verbunden sind), eine allgemeine Verringerung der Hirngröße und einen stärkeren kognitiven Abbau bei Patienten nach COVID-19 im Vergleich zu Kontrollpersonen, selbst bei nicht hospitalisierten Patienten. Obwohl diese Studie Personen mit COVID-19 im Vergleich zu Kontrollpersonen und nicht speziell mit Long COVID untersuchte, könnte sie eine Auswirkung auf die kognitive Komponente von Long COVID haben84. Im zentralen Nervensystem wurden abnorme Konzentrationen von mitochondrialen Proteinen sowie von SARS-CoV-2-Spike- und Nukleokapsidproteinen gefunden85. Tetrahydrobiopterinmangel und oxidativer Stress werden bei Long COVID ebenfalls festgestellt86.
In den Augen wurden bei Long COVID ein Verlust der kleinen Hornhautnervenfasern und eine erhöhte Dichte dendritischer Zellen festgestellt87,88 sowie deutlich veränderte Pupillenlichtreaktionen89 und eine beeinträchtigte Mikrozirkulation der Netzhaut90. SARS-CoV-2 kann Organoide der Netzhaut59 und des Gehirns91 infizieren und sich darin vermehren. Zu den weiteren Erscheinungsformen von Long COVID gehören Netzhautblutungen, Watteflecken und Netzhautvenenverschlüsse92.
Mausmodelle mit leichter SARS-CoV-2-Infektion wiesen eine mikrogliale Reaktivität und erhöhte CCL11-Werte auf, die mit kognitiver Dysfunktion und beeinträchtigter Neurogenese in Verbindung gebracht werden42. Hamstermodelle wiesen einen anhaltenden Entzündungszustand auf, der mit einer Aktivierung von T-Zellen und Myeloiden, der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und einer Interferonreaktion einherging, die mit Angstzuständen und depressionsähnlichen Verhaltensweisen bei den Hamstern korreliert war, wobei ähnliche Transkriptionssignaturen im Gewebe von Menschen gefunden wurden, die sich von COVID-19 erholt hatten (Ref. 93). Infizierte nicht-menschliche Primaten mit leichter Erkrankung zeigten Neuroinflammation, neuronale Schädigung und Apoptose, Mikroblutungen im Gehirn sowie chronische Hypoxämie und Hypoxie im Gehirn94.
ME/CFS, Dysautonomie und verwandte Erkrankungen
ME/CFS ist eine neuroimmune Multisystemerkrankung, die häufig nach einer viralen oder bakteriellen Infektion beginnt. Zu den Kriterien gehören eine “erhebliche Verringerung oder Beeinträchtigung der Fähigkeit, sich in dem vor der Erkrankung bestehenden Umfang an beruflichen, schulischen, sozialen oder persönlichen Aktivitäten zu beteiligen”, und zwar für mindestens sechs Monate, begleitet von einer tiefgreifenden Müdigkeit, die durch Ruhe nicht gelindert wird, zusammen mit Unwohlsein nach der Anstrengung, nicht erholsamem Schlaf und kognitiver Beeinträchtigung oder orthostatischer Intoleranz (oder beidem)95. Bis zu 75 % der Menschen mit ME/CFS können nicht Vollzeit arbeiten und 25 % haben ein schweres ME/CFS, was oft bedeutet, dass sie ans Bett gefesselt sind, extrem empfindlich auf Sinneseindrücke reagieren und bei der Pflege auf andere angewiesen sind96. Es gibt eine Vielzahl von biomedizinischen Erkenntnissen über ME/CFS97,98, die jedoch bei Forschern und Klinikern anderer Fachrichtungen nicht sehr bekannt sind.
Viele Forscher haben die Ähnlichkeit zwischen ME/CFS und Long COVID kommentiert99; Schätzungen zufolge erfüllt etwa die Hälfte der Personen mit Long COVID die Kriterien für ME/CFS10,11,29,100, und in Studien, in denen das Kardinalsymptom des ME/CFS, das Unwohlsein nach der Anstrengung, gemessen wird, berichtet die Mehrheit der Personen mit Long COVID, dass sie sich nach der Anstrengung unwohl fühlen7,100. Eine Studie über orthostatischen Stress bei Personen mit langer COVID und Personen mit ME/CFS ergab ähnliche hämodynamische, symptomatische und kognitive Anomalien in beiden Gruppen im Vergleich zu gesunden Personen101. Es ist nicht überraschend, dass ME/CFS auf eine SARS-CoV-2-Infektion zurückzuführen ist, denn in einer Studie erfüllten 27,1 % der Überlebenden einer SARS-CoV-Infektion vier Jahre nach Ausbruch die Kriterien für eine ME/CFS-Diagnose102. Ein breites Spektrum von Erregern verursacht den Ausbruch von ME/CFS, darunter EBV, Coxiella burnetii (Erreger des Q-Fiebers), Ross-River-Virus und West-Nil-Virus38.
Zu den übereinstimmenden abnormen Befunden bei ME/CFS gehören eine verminderte Funktion der natürlichen Killerzellen, eine Erschöpfung der T-Zellen und andere Anomalien der T-Zellen, eine mitochondriale Dysfunktion sowie vaskuläre und endotheliale Anomalien, einschließlich deformierter roter Blutkörperchen und vermindertem Blutvolumen. Weitere Anomalien sind Bewegungsintoleranz, beeinträchtigter Sauerstoffverbrauch und eine verringerte anaerobe Schwelle sowie abnorme Stoffwechselprofile, einschließlich einer veränderten Nutzung von Fettsäuren und Aminosäuren. Auch veränderte neurologische Funktionen wurden beobachtet, einschließlich Neuroinflammation, verringerter zerebraler Durchblutung, Hirnstammanomalien und erhöhtem ventrikulärem Laktatspiegel, sowie abnorme Augen- und Sehbefunde. Reaktivierte Herpesviren (einschließlich EBV, HHV-6, HHV-7 und humanes Cytomegalovirus) werden ebenfalls mit ME/CFS in Verbindung gebracht97,98,103,104.
Jüngste Berichte weisen auf niedrige Cortisolspiegel im Blut von Patienten mit Long COVID im Vergleich zu Kontrollpersonen hin, und zwar mehr als 1 Jahr nach Beginn der Symptome18,27. Die niedrige Cortisolproduktion der Nebenniere sollte durch eine erhöhte Produktion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) durch die Hypophyse kompensiert werden, was jedoch nicht der Fall war und für eine Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse spricht18. Dies könnte auch auf einen zugrunde liegenden neuroinflammatorischen Prozess zurückzuführen sein. Niedrige Cortisolspiegel wurden bereits früher bei Personen mit ME/CFS dokumentiert.
Viele dieser Befunde wurden in Long COVID-Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern beobachtet. In langjährigen COVID-Studien wurde eine mitochondriale Dysfunktion festgestellt, einschließlich eines Verlusts des mitochondrialen Membranpotenzials105 und eines möglicherweise gestörten mitochondrialen Stoffwechsels106, eines veränderten Fettsäurestoffwechsels und eines gestörten mitochondrienabhängigen Lipidkatabolismus, der mit einer mitochondrialen Dysfunktion bei Belastungsintoleranz107, einem Redox-Ungleichgewicht108 sowie Belastungsintoleranz und beeinträchtigter Sauerstoffextraktion übereinstimmt100,109,110. In Studien wurden auch eine endotheliale Dysfunktion29, Anomalien des zerebralen Blutflusses und metabolische Veränderungen81,111,112,113 (sogar bei Personen mit Long COVID, deren POTS-Symptome abklingen114), eine umfassende Neuroinflammation42,80, reaktivierte Herpesviren18,21,27, deformierte rote Blutkörperchen64 und viele andere Befunde festgestellt. Mikroklumpen und hyperaktivierte Thrombozyten finden sich nicht nur bei Personen mit Long COVID, sondern auch bei Personen mit ME/CFS115.
Dysautonomie, insbesondere POTS, ist häufig eine Komorbidität mit ME/CFS116 und hat oft auch einen viralen Ursprung117. POTS ist mit Autoantikörpern des G-Protein-gekoppelten adrenergen Rezeptors und des muskarinischen Acetylcholinrezeptors, einem Mangel an Thrombozytenspeicherpools, Small-Fiber-Neuropathie und anderen Neuropathologien verbunden118. Sowohl POTS als auch Small-Fiber-Neuropathie sind bei Long COVID111,119 häufig anzutreffen, wobei in einer Studie POTS bei 67 % einer Kohorte mit langem COVID festgestellt wurde120.
Das Mastzellaktivierungssyndrom ist ebenfalls eine häufige Komorbidität mit ME/CFS. Anzahl und Schweregrad der Symptome des Mastzellaktivierungssyndroms nahmen bei Patienten mit Long COVID im Vergleich zu Personen vor der COVID und zu Kontrollpersonen erheblich zu121, wobei Histaminrezeptorantagonisten bei der Mehrzahl der Patienten zu Verbesserungen führten19.
Zu den weiteren Erkrankungen, die häufig mit ME/CFS einhergehen, gehören Bindegewebserkrankungen wie das Ehlers-Danlos-Syndrom und Hypermobilität, neuroorthopädische Erkrankungen der Wirbelsäule und des Schädels sowie Endometriose33,122,123. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass diese Erkrankungen auch mit Long COVID einhergehen können. Die Überschneidung von postviralen Erkrankungen mit diesen Erkrankungen sollte weiter erforscht werden.
Fortpflanzungssystem
Bei Long COVID wird häufig über Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem berichtet, obwohl das Ausmaß der Auswirkungen und die geschlechtsspezifische Pathophysiologie bisher kaum erforscht wurden. Menstruationsveränderungen treten bei Frauen und Menschen mit Long COVID häufiger auf als bei Frauen und Menschen mit Menstruation ohne COVID-Vorgeschichte und bei Menschen, die COVID-19, aber nicht Long COVID hatten124. Die Menstruation und die Woche vor der Menstruation wurden von den Patientinnen als Auslöser für das erneute Auftreten von Long COVID-Symptomen genannt7. Bei Menschen mit COVID-19 wurden eine verminderte Eierstockreserve und Störungen des reproduktiven Hormonsystems beobachtet (Ref. 125), und erste Theorien legen nahe, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die Hormonproduktion der Eierstöcke und/oder die Reaktion der Gebärmutterschleimhaut beeinträchtigt, da ACE2-Rezeptoren im Eierstock- und Gebärmutterschleimhautgewebe reichlich vorhanden sind126. Personen, die sowohl COVID-19 als auch Menstruationsveränderungen aufwiesen, litten häufiger unter Müdigkeit, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Kurzatmigkeit als diejenigen, die keine Menstruationsveränderungen hatten, und die häufigsten Menstruationsveränderungen waren unregelmäßige Menstruation, verstärkte prämenstruelle Symptome und seltene Menstruation127.
Die Forschung zu ME/CFS zeigt Zusammenhänge zwischen ME/CFS und prämenstrueller Dysphorie, polyzystischem Ovarialsyndrom, Menstruationszyklusanomalien, Ovarialzysten, früher Menopause und Endometriose128,129,130. Schwangerschaft, postpartale Veränderungen, Perimenopause und Menstruationszyklusschwankungen wirken sich auf ME/CFS aus und beeinflussen Veränderungen des Stoffwechsels und des Immunsystems129. Die langfristige COVID-Forschung sollte sich auf diese Zusammenhänge konzentrieren, um die Pathophysiologie besser zu verstehen.
Die Persistenz von Viren im Penisgewebe wurde ebenso dokumentiert wie ein erhöhtes Risiko für erektile Dysfunktion, das wahrscheinlich auf eine endotheliale Dysfunktion zurückzuführen ist131. In einer Studie wurden bei Personen mit Long COVID im Vergleich zu Kontrollpersonen Beeinträchtigungen der Spermienzahl, des Samenvolumens, der Beweglichkeit, der Spermienmorphologie und der Spermienkonzentration festgestellt, die mit erhöhten Zytokinspiegeln und dem Vorhandensein von Caspase 8, Caspase 9 und Caspase 3 in der Samenflüssigkeit korrelierten132.
Atmungsorgane
Atemwegserkrankungen sind ein häufiger Phänotyp bei Long COVID-Erkrankungen und traten in einer Studie bei COVID-19-Überlebenden doppelt so häufig auf wie in der Allgemeinbevölkerung2. Kurzatmigkeit und Husten sind die häufigsten Atemwegssymptome und hielten bei 40 % bzw. 20 % der Patienten mit Long COVID mindestens 7 Monate lang an7. Mehrere bildgebende Studien, die nicht hospitalisierte Personen mit Long COVID einschlossen, zeigten pulmonale Anomalien, u. a. in Bezug auf Lufteinschluss und Lungenperfusion133,134. Eine immunologische und proteomische Studie an Patienten 3-6 Monate nach der Infektion wies auf Apoptose und Epithelschäden in den Atemwegen, nicht aber in Blutproben hin135. Bei einer weiteren immunologischen Charakterisierung, bei der Personen mit Long COVID mit Personen verglichen wurden, die sich von COVID-19 erholt hatten, wurde eine Korrelation zwischen verringerter Lungenfunktion, systemischer Entzündung und SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen festgestellt136.
Magen-Darm-Trakt
Zu den gastrointestinalen Long COVID-Symptomen gehören Übelkeit, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Sodbrennen und Verstopfung137. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota ist bei Patienten mit COVID-19 signifikant verändert (Ref. 23), und eine Dysbiose der Darmmikrobiota ist auch eine Schlüsselkomponente von ME/CFS138. Höhere Werte von Ruminococcus gnavus und Bacteroides vulgatus und niedrigere Werte von Faecalibacterium prausnitzii wurden bei Menschen mit Long COVID im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne COVID-19 (aus der Zeit vor der Pandemie) festgestellt, wobei die Darmdysbiose mindestens 14 Monate andauert; niedrige Werte von Butyrat-produzierenden Bakterien sind stark mit Long COVID nach 6 Monaten korreliert24. Anhaltende respiratorische und neurologische Symptome werden jeweils mit spezifischen Darmpathogenen in Verbindung gebracht24. Darüber hinaus ist SARS-CoV-2-RNA in Stuhlproben von Patienten mit COVID-19 vorhanden (Ref. 139), wobei eine Studie eine Persistenz in den Fäkalien von 12,7 % der Teilnehmer 4 Monate nach der Diagnose von COVID-19 und bei 3,8 % der Teilnehmer 7 Monate nach der Diagnose ergab61. Die meisten Patienten mit Long COVID-Symptomen und entzündlichen Darmerkrankungen wiesen 7 Monate nach der Infektion eine Antigenpersistenz in der Darmschleimhaut auf140. Im Plasma von Patienten mit Long COVID im Vergleich zu Patienten ohne Long COVID oder SARS-CoV-2-negativen Kontrollpersonen wurden höhere Konzentrationen von Pilztranslokationen aus dem Darm und/oder dem Lungenepithel festgestellt, die möglicherweise die Zytokinproduktion induzieren141. Die Übertragung von Darmbakterien von Patienten mit Long COVID auf gesunde Mäuse führte zu einem Verlust der kognitiven Fähigkeiten und zu einer Beeinträchtigung der Lungenabwehr bei den Mäusen, die teilweise mit dem kommensalen probiotischen Bakterium Bifidobacterium longum behandelt wurden25.
Zeitachsen
Das Auftreten und der zeitliche Verlauf der Symptome sind von Person zu Person und je nach Symptomtyp unterschiedlich. Neurologische Symptome treten häufig mit einer Verzögerung von Wochen bis Monaten auf: Von den Teilnehmern mit kognitiven Symptomen berichteten 43 % über einen verzögerten Beginn der kognitiven Symptome mindestens einen Monat nach COVID-19, wobei die Verzögerung mit einem jüngeren Alter zusammenhängt83. Mehrere neurokognitive Symptome verschlimmern sich im Laufe der Zeit und bleiben tendenziell länger bestehen, während gastrointestinale und respiratorische Symptome eher abklingen7,74,142. Darüber hinaus sind Gelenk-, Knochen-, Ohren-, Nacken- und Rückenschmerzen nach einem Jahr häufiger als nach zwei Monaten, ebenso wie Parästhesien, Haarausfall, verschwommenes Sehen und Schwellungen der Beine, Hände und Füße143. Die Parosmie tritt im Durchschnitt 3 Monate nach der Erstinfektion auf144; im Gegensatz zu anderen neurokognitiven Symptomen nimmt sie oft im Laufe der Zeit ab143.
Nur wenige Menschen mit Long COVID zeigen eine vollständige Genesung. Eine Studie ergab, dass 85 % der Patienten, die zwei Monate nach der Erstinfektion Symptome hatten, ein Jahr nach Auftreten der Symptome wieder darüber berichteten143. Die Zukunftsprognose ist ungewiss, obwohl die Diagnosen ME/CFS und Dysautonomie im Allgemeinen lebenslang sind.
Diagnostische Instrumente und Behandlungen
Obwohl es für einige Komponenten von Long COVID bereits Diagnoseinstrumente gibt (z. B. Kipptisch-Tests für POTS145 und MRT-Scans zur Erkennung kardiovaskulärer Beeinträchtigungen68), befinden sich Diagnoseinstrumente für Long COVID meist noch in der Entwicklung, einschließlich Bildgebung zur Erkennung von Mikroklumpen63, Hornhautmikroskopie zur Erkennung von Small-Fiber-Neuropathie87, neue Fragmentierung des QRS-Komplexes auf Elektrokardiogrammen als Hinweis auf Herzschäden146 und Verwendung von hyperpolarisiertem MRT zur Erkennung von Anomalien des pulmonalen Gasaustauschs147. Auf der Grundlage der Tests, die als Standardversorgung angeboten werden, sind die Ergebnisse für Patienten mit Long COVID oft normal; viele Anbieter sind sich der symptomspezifischen Tests und diagnostischen Empfehlungen der ME/CFS-Gemeinschaft nicht bewusst148. Frühe Forschungen zu Biomarkern deuten darauf hin, dass der Gehalt an extrazellulären Vesikeln85 und/oder Immunmarkern, die eine hohe Zytotoxizität149 anzeigen, auf Long COVID hinweisen könnten. Interessanterweise können Hunde Personen mit Long COVID anhand von Schweißproben identifizieren150. Die Biomarker-Forschung bei ME/CFS könnte auch auf Long COVID anwendbar sein, einschließlich elektrischer Impedanz-Bluttests, Speicheltests, Erythrozytenverformung, geschlechtsspezifischer Plasmalipidprofile und Variablen im Zusammenhang mit der isokapnischen Pufferung151,152,153,154. Es kann nicht genug betont werden, wie wichtig die Entwicklung und Validierung von Biomarkern ist, die für die Diagnose von Long COVID verwendet werden können – sie werden nicht nur bei der Diagnosestellung hilfreich sein, sondern auch bei der objektiven Bestimmung des Therapieansprechens.
Obwohl es derzeit keine allgemein wirksamen Behandlungen für Long COVID gibt, haben sich Behandlungen für bestimmte Komponenten bei Untergruppen von Populationen als wirksam erwiesen (Tabelle 1). Viele Strategien für ME/CFS sind bei Personen mit Long COVID wirksam, einschließlich Pacing7,37 und symptomspezifische pharmakologische Optionen (z. B. β-Blocker für POTS, niedrig dosiertes Naltrexon für Neuroinflammation155 und intravenöses Immunglobulin für Immundysfunktion) und nicht-pharmakologische Optionen (einschließlich Erhöhung der Salzaufnahme für POTS, kognitives Schrittmachertraining für kognitive Dysfunktion und Eliminationsdiäten für gastrointestinale Symptome)96. Naltrexon in niedriger Dosierung wurde bei vielen Krankheiten eingesetzt, auch bei ME/CFS155, und hat sich auch bei der Behandlung von Long COVID als vielversprechend erwiesen156. H1- und H2-Antihistaminika, die häufig nach Protokollen für das Mastzellenaktivierungssyndrom und insbesondere unter Verwendung von Famotidin eingesetzt werden, lindern eine Vielzahl von Symptomen19,157, obwohl sie kein Heilmittel sind. Ein weiteres Medikament, BC007, wirkt möglicherweise auf die Autoimmunität ein, indem es die Autoantikörperspiegel der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren neutralisiert158. Antikoagulanzien sind ein vielversprechender Weg, um die abnorme Blutgerinnung anzugehen159; in einer Studie wurde bei allen 24 Patienten, die eine Dreifach-Antikoagulanzien-Therapie erhielten, eine Besserung der Symptome festgestellt31. Auch die Apherese hat sich als vielversprechend erwiesen, um langwierige COVID-Symptome zu lindern; es wird vermutet, dass sie dazu beiträgt, Mikroklumpen zu entfernen160 , und es wurde gezeigt, dass sie Autoantikörper bei ME/CFS reduziert161. Allerdings ist es recht teuer, und sein Nutzen ist ungewiss. Einige Nahrungsergänzungsmittel, darunter Coenzym Q10 und D-Ribose162, haben sich als vielversprechend bei der Behandlung von Long COVID und ME/CFS erwiesen und sollten weiter untersucht werden.
Tabelle 1 Zusammenfassung der in Frage kommenden Behandlungen und Belege
Es sei darauf hingewiesen, dass körperliche Betätigung für Patienten mit Long COVID, die an ME/CFS oder postexertionalem Unwohlsein leiden, schädlich ist110,163 und nicht als Behandlung eingesetzt werden sollte164,165,166; in einer Studie mit Menschen mit Long COVID wurde festgestellt, dass körperliche Betätigung den Zustand von 75 % der Patienten verschlechterte und bei weniger als 1 % eine Verbesserung eintrat109.
Pilotstudien und Fallberichte haben weitere Behandlungsmöglichkeiten aufgezeigt, die es wert sind, untersucht zu werden. In einem Fallbericht wurde festgestellt, dass sich Long COVID nach einer Behandlung mit dem Virostatikum Paxlovid167 zurückbildete, und eine Studie, die die Behandlung der akuten COVID-19 mit Paxlovid untersuchte, zeigte eine 25-prozentige Verringerung der Inzidenz der langen COVID168; Paxlovid sollte zur Prävention und Behandlung bei Long COVID weiter untersucht werden. In einer kleinen Studie mit Sulodexid bei Personen mit endothelialer Dysfunktion wurde eine Verringerung der Schwere der Symptome festgestellt169. Pilotstudien mit Probiotika deuten auf ein Potenzial zur Linderung von gastrointestinalen und nicht-gastrointestinalen Symptomen hin170,171. Bei zwei Patienten mit Long COVID kam es nach einer Stellate-Ganglion-Blockade zu einer deutlichen Linderung der Dysautonomiesymptome172. In einer frühen Studie wurde festgestellt, dass Pycnogenol die physiologischen Messwerte (z. B. Verringerung des oxidativen Stresses) und die Lebensqualität (angezeigt durch höhere Werte auf der Karnofsky-Leistungsskala)173,174 statistisch signifikant verbesserte, wie dies aufgrund des Erfolgs in anderen klinischen Studien vermutet wurde.
Insgesamt beruhen die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten auf kleinen Pilotstudien bei Long COVID oder auf dem, was sich bei anderen Krankheiten als wirksam erwiesen hat; mehrere zusätzliche Studien sind im Gange175. Es gibt eine breite Palette möglicher Behandlungsoptionen für ME/CFS, die verschiedene Mechanismen abdecken, darunter die Verbesserung der Funktion natürlicher Killerzellen, die Beseitigung von Autoantikörpern, Immunsuppressiva, antivirale Mittel gegen reaktivierte Herpesviren, Antioxidantien, Unterstützung der Mitochondrien und mitochondriale Energiegewinnung176,177; die meisten müssen klinisch erprobt werden, was dringend geschehen sollte. Viele neuere Behandlungsmöglichkeiten sind noch nicht ausreichend erforscht, darunter Antikoagulanzien und SARS-CoV-2-spezifische Virostatika, und die mangelnde Finanzierung stellt eine erhebliche Einschränkung für solide Studien dar.
Auswirkungen von Impfstoffen, Varianten und Reinfektionen
Die Auswirkungen der Impfung auf die Inzidenz bei Long COVID sind in den einzelnen Studien unterschiedlich, was zum Teil auf die verschiedenen Studienmethoden, die Zeit seit der Impfung und die Definitionen von Long COVID zurückzuführen ist. In einer Studie wurde kein signifikanter Unterschied in der Entwicklung von Long COVID zwischen geimpften und ungeimpften Personen festgestellt178; andere Studien deuten darauf hin, dass Impfstoffe einen teilweisen Schutz bieten, mit einem verringerten Risiko von Long COVID zwischen 15 % und 41 %4,5, wobei Long COVID weiterhin 9 % der Personen mit COVID-19 betrifft.
Die verschiedenen SARS-CoV-2-Varianten sowie der Grad der Impfung (und die Zeit seit der Impfung) können die Entwicklung von Long COVID beeinflussen. Das britische Office for National Statistics stellte fest, dass Long COVID bei doppelt geimpften Teilnehmern mit Omicron BA.1 um 50 % seltener auftrat als bei doppelt geimpften Teilnehmern mit Delta, dass aber kein signifikanter Unterschied zwischen dreifach geimpften Teilnehmern bestand; außerdem wurde festgestellt, dass Long COVID nach einer Infektion mit Omicron BA.2 häufiger auftrat als nach einer Infektion mit BA.1 bei dreifach geimpften Teilnehmern, wobei 9,3 % Long COVID nach einer Infektion mit der Variante BA.2 entwickelten179.
Die Auswirkungen der Impfung auf die Symptome von Long COVID bei Personen, die bereits Long COVID entwickelt hatten, sind von Patient zu Patient unterschiedlich: Bei 16,7 % der Patienten kam es zu einer Linderung der Symptome, bei 21,4 % zu einer Verschlechterung der Symptome und bei den übrigen zu unveränderten Symptomen180.
Reinfektionen treten immer häufiger auf181. Die Auswirkungen einer mehrfachen COVID-19, einschließlich der Rate von Long COVID bei denjenigen, die sich von einer ersten Infektion erholt haben, aber nach einer erneuten Infektion Long COVID entwickeln, sowie die Auswirkungen einer erneuten Infektion auf diejenigen, bei denen bereits Long COVID besteht, müssen unbedingt verstanden werden, um künftige politische Entscheidungen zu treffen. Erste Forschungsergebnisse zeigen, dass das Risiko für Long COVID-Folgeschäden nach der zweiten und dritten Infektion steigt, selbst bei doppelt und dreifach geimpften Personen182. Die vorhandene Literatur deutet darauf hin, dass Mehrfachinfektionen zusätzliche Schäden verursachen oder die Anfälligkeit für das ME/CFS-artige Krankheitsbild erhöhen können33,183.
Es gibt auch erste Hinweise darauf, dass bestimmte Immunreaktionen bei Menschen mit Long COVID, einschließlich niedriger Spiegel schützender Antikörper und erhöhter Spiegel von Autoantikörpern, auf eine erhöhte Anfälligkeit für eine erneute Infektion hindeuten können27.
Herausforderungen und Empfehlungen
Probleme mit PCR- und Antikörpertests während der gesamten Pandemie, ungenaue Pandemieberichte und ein weit verbreiteter Mangel an postviralen Kenntnissen haben zu Problemen und Verzerrungen in der langjährigen COVID-Forschung und -Behandlung geführt.
Probleme beim Testen
Bei den meisten Patienten mit COVID-19 aus den ersten Wellen wurde die Infektion nicht im Labor bestätigt, da PCR-Tests schwer zugänglich waren, es sei denn, die Betroffenen wurden ins Krankenhaus eingeliefert. Bis März 2020 wurden wahrscheinlich nur 1-3 % der Fälle nachgewiesen184 , und die CDC schätzt, dass von Februar 2020 bis September 2021 nur 25 % der Fälle in den USA gemeldet wurden (Ref. 185); dieser Prozentsatz ist wahrscheinlich mit der zunehmenden Verwendung von Schnelltests zu Hause zurückgegangen.
Obwohl PCR-Tests unser bestes Instrument zum Nachweis von SARS-CoV-2-Infektionen sind, ist ihre falsch-negative Rate immer noch hoch186. Eine weitere Verzerrung wird dadurch verursacht, dass die falsch-negativen Raten bei Frauen und Erwachsenen unter 40 Jahren187, bei Personen mit niedriger Viruslast188 und bei Kindern höher sind (Kasten 1), wobei mehrere Studien zeigen, dass 52-90 % der Fälle bei Kindern durch PCR-Tests übersehen werden189,190. Die hohe falsch-negative PCR-Rate führt dazu, dass symptomatische Patienten mit COVID-19, die sich einem COVID-19-Test unterziehen wollen, aber ein falsch-negatives Ergebnis erhalten, in vielen Studien als Kontrolle einbezogen werden. Diejenigen, die ein positives PCR-Testergebnis haben (und mit größerer Wahrscheinlichkeit in die Forschung einbezogen werden), sind mit größerer Wahrscheinlichkeit männlich oder haben eine höhere Viruslast. Darüber hinaus haben die mangelnde Zugänglichkeit des Tests sowie die Falsch-negativ-Raten zu einem erheblichen Hindernis für die Versorgung geführt, da viele lange COVID-Kliniken PCR-Tests für die Aufnahme verlangen.
Ebenso besteht der weit verbreitete Irrglaube, dass jeder Mensch SARS-CoV-2-Antikörper bildet und behält, und viele Kliniker und Forscher sind sich des begrenzten Nutzens von Antikörpertests zur Feststellung einer früheren Infektion nicht bewusst. Zwischen 22 % und 36 % der mit SARS-CoV-2 infizierten Personen führen keine Serokonversion durch, und viele andere verlieren ihre Antikörper im Laufe der ersten Monate, wobei sowohl die Nicht-Serokonversion als auch die Seroreversion bei Frauen, Kindern und Personen mit leichten Infektionen wahrscheinlicher sind52,53,191,192,193. 4 bzw. 8 Monate nach der Infektion wurde bei 19 % bzw. 61 % der Patienten mit leichten Infektionen, die Antikörper entwickelt hatten, eine Seroreversion festgestellt, verglichen mit 2 % bzw. 29 % der Patienten mit schweren Infektionen191. Dennoch verwenden viele Kliniker und Forscher Antikörpertests, um Patienten mit COVID-19 in Kontrollgruppen einzuschließen oder auszuschließen.
Darüber hinaus wurden in Zeiten, in denen keine Tests zur Verfügung standen, Tests auf der Grundlage von Patienten mit COVID-19-spezifischen Symptomen wie Geruchs- und Geschmacksverlust, Fieber und Atemwegssymptomen durchgeführt, was zu einer Voreingenommenheit gegenüber Personen mit diesen Symptomen führte.
Fehlinformationen über PCR- und Antikörpertests haben dazu geführt, dass Patienten mit Long COVID in Kontrollgruppen ohne COVID-19 eingeteilt wurden, was die Forschungsergebnisse verzerrt hat. Da niedrige oder gar keine Antikörperspiegel und Viruslast mit der Pathophysiologie der langen COVID in Zusammenhang stehen können, wird die Einbeziehung einer klinisch diagnostizierten Kohorte die Forschung stärken.
Bedeutende Fehler
Die Behauptung, COVID-19 habe nur respiratorische Folgen, führte dazu, dass die neurologischen, kardiovaskulären und anderen multisystemischen Auswirkungen von COVID-19 erst spät erkannt wurden. Viele Long COVID-Kliniken und -Anbieter konzentrieren sich immer noch unverhältnismäßig stark auf die Rehabilitation der Atemwege, was zu einer Verzerrung der Daten in den elektronischen Gesundheitsakten führt. Elektronische Gesundheitsdaten sind auch umfassender für diejenigen, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, als für diejenigen, die sich in ambulanter Behandlung befanden, was zu einer Verzerrung in Bezug auf die traditionell schwerere respiratorische Präsentation und zu einer geringeren Konzentration auf nicht hospitalisierte Patienten führt, die eher neurologische und/oder ME/CFS-artige Präsentationen aufweisen.
Das Narrativ, dass anfänglich leichte COVID-19-Fälle, die im Allgemeinen so definiert sind, dass sie in der akuten Phase keinen Krankenhausaufenthalt erfordern, keine langfristigen Folgen haben würden, hatte auch nachgelagerte Auswirkungen auf die Forschung. Diese so genannten leichten Fälle, die zu Long COVID führen, haben oft eine andere Grundbiologie als akute schwere Fälle, aber es werden die gleichen Arten von Tests zur Bewertung der Patienten verwendet. Und das, obwohl bekannt ist, dass grundlegende Tests wie D-Dimer, C-reaktives Protein (CRP) und antinukleäre Antikörper sowie ein komplettes Blutbild bei Patienten mit Long COVID häufig normale Ergebnisse liefern. Tests, die bei Patienten mit ME/CFS und Dysautonomie abnormale Ergebnisse liefern, wie z. B. Gesamtimmunglobulintests, Funktionstests der natürlichen Killerzellen, der Kipptischtest oder der NASA-Lean-Test, der Vier-Punkte-Salivarkortisol-Test, reaktivierte Herpesvirus-Panels, die Biopsie der Small-Fiber-Neuropathie und Tests, die auf eine abnormale Hirnperfusion abzielen96, sollten stattdessen vorrangig durchgeführt werden. Zu den immer wiederkehrenden Problemen gehört auch, dass in den Studien nicht das gesamte Spektrum der Symptome erfasst wird, insbesondere nicht die neurologischen und reproduktiven Symptome, und dass die Patienten nicht nach der Häufigkeit, dem Schweregrad und der Behinderung der Symptome gefragt werden. Kardinalsymptome wie Unwohlsein nach der Anstrengung sind nicht allgemein bekannt und werden daher nur selten in die Studienplanung einbezogen.
Weitverbreiteter Mangel an postviralen Kenntnissen und Fehlinformationen
Der weit verbreitete Mangel an Wissen über Krankheiten, die durch Viren ausgelöst werden, insbesondere ME/CFS und Dysautonomie, sowie die oft unvollkommene Kodierung verhindern, dass diese Erkrankungen von Klinikern erkannt und dokumentiert werden; dies bedeutet, dass sie häufig in elektronischen Gesundheitsdaten fehlen. Da die Forschung zu ME/CFS und Dysautonomie nicht weithin bekannt ist und an den medizinischen Fakultäten nicht umfassend gelehrt wird194 , baut die Long COVID-Forschung oft nicht auf früheren Ergebnissen auf und neigt dazu, alte Hypothesen zu wiederholen. Darüber hinaus werden in Studien und Krankengeschichten über Long COVID oft nur die Risikofaktoren für schwere akute COVID-19 dokumentiert, die sich von den Risikofaktoren für Erkrankungen unterscheiden, die sich mit Long COVID wie ME/CFS und Dysautonomie überschneiden (z. B. Bindegewebserkrankungen wie das Ehlers-Danlos-Syndrom, Vorerkrankungen wie infektiöse Mononukleose und Mastzellbeteiligung)33,195,196.
Kliniker, die mit ME/CFS und Dysautonomie nicht vertraut sind, diagnostizieren häufig psychische Störungen bei Patienten falsch; vier von fünf POTS-Patienten erhalten eine psychiatrische oder psychologische Diagnose, bevor sie eine POTS-Diagnose erhalten, wobei nur 37 % die psychiatrische oder psychologische Diagnose beibehalten, nachdem sie ihre POTS-Diagnose erhalten haben117. Forscher, die mit ME/CFS und Dysautonomie nicht vertraut sind, wissen oft nicht, dass sie spezifische validierte Instrumente verwenden sollen, wenn sie Tests zur psychischen Gesundheit durchführen, da Angstskalen oft autonome Symptome wie Tachykardie und Depressionsskalen oft Symptome wie Müdigkeit einschließen, die beide die Prävalenz psychischer Störungen bei diesen Erkrankungen überschätzen197,198.
Empfehlungen
Obwohl die Forschung im Bereich zu Long COVID sehr umfangreich ist und sich beschleunigt hat, reicht die bestehende Forschung nicht aus, um die Ergebnisse für Menschen mit Long COVID zu verbessern. Um eine angemessene Reaktion auf die Krise bei Long COVID zu gewährleisten, brauchen wir eine Forschung, die auf dem vorhandenen Wissen aufbaut und die Erfahrungen der Patienten einbezieht, eine Aus- und Weiterbildung für die Beschäftigten im Gesundheitswesen und in der Forschung, eine öffentliche Kommunikationskampagne sowie eine solide Politik und Finanzierung zur Unterstützung von Forschung und Versorgung bei Long COVID.
Forschung
Wir brauchen eine umfassende Long COVID-Forschungsagenda, die auf dem vorhandenen Wissen über ME/CFS, Dysautonomie und andere durch Viren ausgelöste Erkrankungen aufbaut, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Entzündungen des Gehirns und des Hirnstamms, geeignete bildgebende Verfahren, Neuroimmunologie, metabolisches Profiling, beeinträchtigte Endothelfunktion, mitochondriale Fragmentierung, antivirale und metabolische Phänotypen, Hypoperfusion/zerebraler Blutfluss, Nanonadeldiagnostik, Überschneidungen mit Bindegewebserkrankungen, Autoimmunität und Autoantikörper, virale/mikrobielle Persistenz, intrakranielle Hypertonie, Hypermobilität, kraniozervikale Obstruktionen, veränderte T- und B-Zellen, Metabolomik und Proteomik, erhöhter Laktatspiegel im Blut, Reaktivierungen von Herpesviren, Immunveränderungen in den frühen und späten postviralen Jahren und Veränderungen der Darmmikrobiota. Die Mechanismen und Überschneidungen zwischen Long COVID und Bindegewebsbeteiligung, Mastzellen und entzündlichen Erkrankungen wie Endometriose sind besonders wenig erforscht und sollten näher untersucht werden. Aufgrund der hohen Prävalenz von ME/CFS, POTS und anderen postinfektiösen Erkrankungen bei Patienten mit Long COVID sollte die Forschung über Long COVID auch Menschen einbeziehen, die ME/CFS und andere postinfektiöse Erkrankungen aufgrund eines anderen Auslösers als SARS-CoV-2 entwickelt haben, um das Verständnis für den Beginn und die Pathophysiologie dieser Erkrankungen zu verbessern113. Darüber hinaus ist bekannt, dass es bei ME/CFS zwischen dem zweiten und dritten Krankheitsjahr zu einer Erschöpfung des Immunsystems kommt, wobei die Testergebnisse für Zytokine bei Patienten, die kürzer (weniger als zwei Jahre) erkrankt sind, anders ausfallen als bei Patienten, die länger erkrankt sind43. Aus diesem Grund sollten die Studien Subanalysen auf der Grundlage der Dauer der Erkrankung der Teilnehmer durchführen. Da die Forschung zu ME/CFS und Dysautonomie im biomedizinischen Bereich nicht weithin bekannt ist, sollte die langfristige COVID-Forschung von Experten aus diesen Bereichen geleitet werden, um auf der bestehenden Forschung aufzubauen und neue Diagnose- und Bildgebungsinstrumente zu entwickeln.
Robuste klinische Studien müssen in Zukunft Priorität haben, da die Patienten derzeit nur wenige Behandlungsmöglichkeiten haben. In Ermangelung validierter Behandlungsmöglichkeiten führen Patienten und Ärzte individuelle Experimente durch, die zu Doppelarbeit ohne verallgemeinerbare Erkenntnisse führen und unangemessene Risiken für die Patienten bergen. Ein solides Studiendesign und die Weitergabe von Wissen müssen sowohl von den finanzierenden Institutionen als auch von den klinisch forschenden Ärzten als vorrangig angesehen werden.
Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Forschung zu Long COVID repräsentativ für die Bevölkerungsgruppen ist (oder eine Überstichprobe bildet), die COVID-19 hatten und in hohem Maße Long COVID entwickeln, was unverhältnismäßig häufig farbige Menschen sind35. In der medizinischen Forschung waren diese Bevölkerungsgruppen in der Vergangenheit unterrepräsentiert, und in der Forschung zu Long COVID-Erkrankungen waren weiße und sozioökonomisch privilegierte Patienten häufig überrepräsentiert. Forscher müssen mit farbigen Gemeinschaften, LGBTQ+-Gemeinschaften und einkommensschwachen Gemeinschaften zusammenarbeiten, um Vertrauen aufzubauen und kulturell kompetente Studien durchzuführen, die Erkenntnisse und Behandlungen für Long COVID für marginalisierte Bevölkerungsgruppen liefern.
Da sich bei einem Teil der Patienten die Symptome im Laufe der Zeit bessern, während sie bei anderen episodisch auftreten, sollte die Möglichkeit einer Linderung der Symptome in das Studiendesign einbezogen werden, und es sollte darauf geachtet werden, dass die Besserung nicht ohne angemessene Modellierung einer bestimmten Ursache zugeschrieben wird.
Schließlich ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Gemeinschaften von Patienten mit Long COVID-Erkrankungen und damit zusammenhängenden Erkrankungen sinnvoll in die Forschung zu Long COVID-Erkrankungen und in klinische Studien einbezogen werden. Das Wissen derjenigen, die mit einer Krankheit konfrontiert sind, ist entscheidend für die Festlegung eines geeigneten Studiendesigns und der wichtigsten Forschungsfragen und -lösungen, wodurch die Geschwindigkeit und die Richtung der Forschung verbessert werden.
Aus- und Weiterbildung der Arbeitskräfte im Gesundheitswesen und in der Forschung
Um die nächste Generation von Gesundheitsdienstleistern und Forschern vorzubereiten, müssen die medizinischen Fakultäten ihre Ausbildung in Bezug auf Pandemien, Viren und durch Infektionen ausgelöste Krankheiten wie Long COVID und ME/CFS verbessern, und die Kompetenzbewertungen sollten diese Krankheiten einbeziehen. Im Jahr 2013 deckten nur 6 % der medizinischen Fakultäten das Thema ME/CFS in den Bereichen Behandlung, Forschung und Lehrpläne vollständig ab, was zu Hindernissen bei der Versorgung, genauen Diagnose, Forschung und Behandlung geführt hat194. Um sicherzustellen, dass Menschen mit Long COVID- und Begleiterkrankungen jetzt angemessen versorgt werden können, müssen Fachgesellschaften und Regierungsbehörden die Mitarbeiter im Gesundheitswesen und in der Forschung über diese Krankheiten aufklären, einschließlich der Geschichte und der aktuellen Best Practices für ME/CFS, um Fehler der Vergangenheit nicht zu wiederholen, die die Prognosen der Patienten verschlechtert haben. Die Forschungsgemeinschaft hat bei ihren Bemühungen um die Behandlung von ME/CFS einen Fehltritt begangen199, und einige Ärzte, die in der Ätiologie und Pathophysiologie der Erkrankung schlecht ausgebildet sind, raten Patienten immer noch zu schädlichen Maßnahmen wie der abgestuften Bewegungstherapie und der kognitiven Verhaltenstherapie, obwohl diese Maßnahmen Schäden verursachen200 und ausdrücklich nicht als Behandlung empfohlen werden163,164,166.
Öffentliche Kommunikationskampagne
Neben der Aufklärung der biomedizinischen Fachwelt über Long COVID brauchen wir eine öffentliche Kommunikationskampagne, die die Öffentlichkeit über die Risiken und Folgen von Long COVID informiert.
Politische Maßnahmen und Finanzierung
Und schließlich brauchen wir eine Politik und eine Finanzierung, die die Forschung im Bereich von Long COVID unterstützt und es Menschen mit Long COVID ermöglicht, angemessene Pflege und Unterstützung zu erhalten. In den USA zum Beispiel würde die Schaffung eines nationalen Instituts für komplexe chronische Erkrankungen innerhalb der NIH viel dazu beitragen, einen dauerhaften Finanzierungsmechanismus und eine solide Forschungsagenda zu schaffen. Außerdem müssen wir Exzellenzzentren schaffen und finanzieren, die eine integrative, historisch informierte und kulturell kompetente Versorgung bieten, Forschung betreiben und medizinische Ausbildung für Primärversorger anbieten. Außerdem dürfen Forschung und klinische Versorgung nicht getrennt voneinander betrieben werden. Es ist von entscheidender Bedeutung, politische Maßnahmen voranzutreiben, die sich sowohl mit den sozialen Determinanten der Gesundheit als auch mit der sozialen Unterstützung befassen, die behinderte Menschen benötigen.
Schlussfolgerungen
Long COVID ist eine multisystemische Krankheit, die ME/CFS, Dysautonomie, Auswirkungen auf mehrere Organsysteme sowie Gefäß- und Gerinnungsstörungen umfasst. Sie hat bereits Millionen von Menschen auf der ganzen Welt geschwächt, und die Zahl der Betroffenen nimmt weiter zu. Auf der Grundlage von mehr als zwei Jahren Forschung über Long COVID und jahrzehntelanger Forschung über Krankheiten wie ME/CFS kann ein erheblicher Anteil der Menschen mit Long COVID lebenslange Behinderungen haben, wenn keine Maßnahmen ergriffen werden. Die Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit unzureichend, und es werden dringend zahlreiche klinische Studien benötigt, um Behandlungen rigoros zu testen, die sich mit den vermuteten zugrunde liegenden biologischen Mechanismen befassen, darunter virale Persistenz, Neuroinflammation, übermäßige Blutgerinnung und Autoimmunität.
