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Risiko von Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit COVID-19: Eine retrospektive Kohortenstudie

Die aktuelle große Propensity-Scores-matched-Studie eines multi-institutionellen U.S. Collaborative Research Network zeigte, dass Patienten mit einem positiven PCR-Testergebnis für COVID-19 ein signifikant höheres Risiko für Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, systemischer Lupus erythematodes, Dermatomyositis, systemische Sklerose, Sjögren-Syndrom, gemischte Bindegewebserkrankungen, Morbus Behçet, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen, Zöliakie, Typ-1-Diabetes und auch Mortalität im Vergleich zu “PCR-Test-negativen” Nicht-COVID-19-Kontrollen. Die Ergebnisse wurden in einem anderen Datensatz von TriNetX kreuzvalidiert. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Geschlecht und Alter waren im Allgemeinen konsistent. Die Ergebnisse der Untergruppenanalyse nach Rasse wiesen auf eine gewisse rassische Disparität hin. Im Vergleich zu Nicht-COVID-19-Patienten waren COVID-19-Patienten mit einem signifikant höheren Risiko für alle Autoimmunerkrankungen und Mortalität bei Weißen, einem höheren Risiko für Psoriasis und Spondylitis ankylosans bei Schwarzen und einem höheren Risiko für systemischen Lupus erythematodes bei Asiaten verbunden. Außerdem wurde eine gewisse Diskrepanz zwischen den Risiken für Autoimmunerkrankungen bei stationären und ambulanten COVID-19-Patienten festgestellt. COVID-19 wurde bei ambulanten Patienten mit einem erhöhten Risiko für alle Autoimmunerkrankungen und auch für die Sterblichkeit in Verbindung gebracht, während bei stationären COVID-19-Patienten ein erhöhtes Risiko für Psoriasis und Sterblichkeit, aber ein deutlich geringeres Risiko für systemische Sklerose und entzündliche Darmerkrankungen festgestellt wurde.

Viren spielen eine wichtige Rolle bei den Umweltfaktoren, die das menschliche Immunsystem beeinflussen. Das Cytomegalovirus und das Epstein-Barr-Virus6 sind Beispiele für Viren, die mit zahlreichen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht werden, und nun könnte auch SARS-CoV-2 in diese Liste aufgenommen werden. Die definitiven Mechanismen, die solchen Phänomenen zugrunde liegen, sind unbekannt. Jüngsten Forschungsergebnissen zufolge können Viren Autoimmunität durch eine Reihe verschiedener Mechanismen auslösen, darunter molekulare Mimikry, Epitopausbreitung, und Bystander-Aktivierung. Wir stellten die Hypothese auf, dass die anhaltende Entzündung bei COVID-19 das Immunsystem zur Bildung von Antikörpern gegen Virusantigene veranlassen könnte, die strukturelle Ähnlichkeiten mit Selbstantigenen aufweisen, und zu einer kreuzreaktiven Reaktion sowohl gegen Selbstantigene als auch gegen Nicht-Selbstantigene führen. Die Überstimulierung und Dysregulierung der Entzündung und der Immunreaktion nach einer SARS-CoV-2-Infektion kann auch zu anderen Umweltstörungen beitragen, die bei anfälligen Personen zu der beobachteten Krankheit führen. Cañas stellte die Theorie auf, dass COVID-19 Autoimmunerkrankungen durch zwei Faktoren auslöst: eine vorübergehende Beeinträchtigung der angeborenen und erworbenen Immunität, die zu einem Verlust der Selbsttoleranz gegenüber Selbstantigenen führt, und eine unangemessene Immunrekonstitution bei Menschen mit prädisponierenden Bedingungen für Autoimmunität.33 Darüber hinaus können die oben genannten Autoimmunphänomene auch zur Entwicklung des Post-COVID-19-Syndroms (PCS) beitragen. In Anbetracht der aktuellen Erkenntnisse über latente Autoimmunität bei PCS könnten wir bei COVID-19-Fällen mit ausreichender Nachbeobachtungszeit eine höhere Inzidenz von Autoimmunerkrankungen erwarten.35 Darüber hinaus gibt es weitere potenzielle Mechanismen, die zum Zusammenhang zwischen COVID-19 und Autoimmunerkrankungen beitragen könnten. So haben frühere Studien berichtet, dass übermäßige neutrophile extrazelluläre Fallen an rheumatoider Arthritis und Myositis beteiligt sind , und neutrophile extrazelluläre Fallen wurden auch mit der Pathogenese von COVID-19 in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu gibt es auch immer mehr Hinweise darauf, dass Viren eine schützende Rolle gegen Autoimmunität spielen könnten, wobei Virusinfektionen regulatorische Immunantworten auslösen, die wiederum das Auftreten von Autoimmunreaktionen verhindern. Es ist plausibel, dass die doppelte Wirkung von Virusinfektionen auf die Autoimmunität durch verschiedene Wirts-, Virus- und Umweltfaktoren koordiniert wird.

Darüber hinaus wird das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE-2), ein wichtiges virales Fusionsprotein von SARS-CoV-2, in großem Umfang von vaskulären Endothelzellen exprimiert, weshalb vorgeschlagen wurde, dass SARS-CoV-2 in das vaskuläre Endothel eindringt und Vaskulitis verursacht. SARS-CoV-2 bindet an die ACE-2-Rezeptoren und führt zu einer Immunaktivierung und Umverteilung von Immunzellen. Es ist bekannt, dass ACE-2-Rezeptoren in den Epithelien von Lunge und Dünndarm reichlich vorhanden sind.40 Interessanterweise ergab unsere Studie, dass die COVID-19-Kohorte mit einem geringeren Risiko für entzündliche Darmerkrankungen und systemische Sklerose bei stationären Patienten verbunden war. Ob Infektionen entzündliche Darmerkrankungen verursachen können, ist zwar noch ungewiss, aber die derzeitigen Kenntnisse über die Pathophysiologie der Krankheit lassen einen Zusammenhang zwischen Infektionen und der Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen vermuten.41 Die Ergebnisse unserer Studie zeigten jedoch, dass stationäre COVID-19-Patienten ein geringeres Risiko für entzündliche Darmerkrankungen aufwiesen,42 was mit früheren Untersuchungen übereinstimmt. Hadi et al. zufolge stellt COVID-19 wahrscheinlich ein Hindernis für Verfahren wie die Koloskopie und die flexible Sigmoidoskopie dar und führt folglich zu einer kurzfristigen Unterdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen.43

Die systemische Sklerose ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die vor allem Menschen im Alter von 40-50 Jahren betrifft. Sie ist durch Fibrose der Haut und der inneren Organe sowie durch Gefäßschäden und eine Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet. Es ist bekannt, dass Virusinfektionen und Interferone bei genetisch prädisponierten Patienten eine wichtige Rolle in der Pathogenese der systemischen Sklerose spielen. Fineschi stellte einen Fall einer COVID-19-Infektion mit kutaner und gastrointestinaler Manifestation, Autoantikörperproduktion und radiologischen Befunden vor, die mit der Diagnose einer systemischen Sklerose übereinstimmten. Es wurde vermutet, dass COVID-19 bei diesem Patienten aufgrund einer möglichen genetischen Anfälligkeit eine systemische Sklerose ausgelöst hatte. In unserer Studie fanden wir jedoch bei den stationären COVID-19-Patienten ein geringeres Risiko für systemische Sklerose. Wir spekulierten, dass die Unterdiagnose der systemischen Sklerose eine mögliche Erklärung dafür sein könnte, dass es an einer genauen Nachuntersuchung zur Bestätigung der Diagnose der systemischen Sklerose fehlt. Andererseits könnte dies auf unterschiedliche pathogenetische Wege hinweisen, durch die SARS-CoV-2 ACE-2 in den Zielzellen herunterreguliert, wodurch ein Überschuss an Angiotensin II produziert wird, das wiederum Entzündungen, Gefäßverengungen, Zellproliferation und schließlich Lungenfibrose fördert. Es könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass die Diskrepanz, die wir in unserer Studie gefunden haben, dadurch verursacht worden sein könnte, dass die systemische Sklerose eine andere genetische Prädisposition hat als andere systemische Autoimmunerkrankungen.

Der Einfluss von COVID-19 auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten kann in verschiedenen rassischen Untergruppen unterschiedlich sein; die einschlägige Literatur ist jedoch spärlich. Insgesamt scheinen schwarze Patienten anfälliger für Spondylitis ankylosans und Psoriasis zu sein, während asiatische Patienten anfälliger für systemischen Lupus erythematodes sind, wenn sie COVID-19 erhalten. Zu den Faktoren, die für ein erhöhtes Risiko von Autoimmunerkrankungen verantwortlich sein können, gehören genetische Merkmale, Lebensstilmerkmale und Umwelteinflüsse wie Bakterien, Viren und toxische Dosen von Medikamenten und Metallen. Darüber hinaus ist es möglich, dass genetische Veranlagung und Umweltfaktoren zusammenwirken. Nach der Studie von Jamalyaria et al. haben schwarze Patienten eine schwerere Erkrankung als weiße Patienten mit Spondylitis ankylosans sowie eine geringere Häufigkeit von HLA-B27. Schwarze Patienten haben möglicherweise aufgrund genetischer Unterschiede eine schwerere Erkrankung, und infolgedessen wird bei diesen schwerer betroffenen schwarzen Patienten eher eine Spondylitis ankylosans diagnostiziert. Bonometti et al. stellten einen Fall von systemischem Lupus erythematodes mit Vaskulitis vor, der durch eine SARS-CoV-2-Infektion in Italien ausgelöst wurde. Die Entwicklung und Aktivität der Krankheit hängt von einer Kombination aus genetischer Veranlagung, Umweltreizen und hormonellem Umfeld ab. Darüber hinaus fanden Zhang et al. sowohl genetische Ähnlichkeiten als auch Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen, was die wachsende Zahl von Belegen für eine genetische Grundlage der hohen Inzidenz von SLE bei Menschen asiatischer Abstammung unterstützt.

Unsere Studie hat mehrere einzigartige Vorzüge. Da Studiendesign und Fallerfassung zwei der wichtigsten Elemente sind, um in einer Längsschnittstudie zu soliden Schlussfolgerungen zu gelangen, haben wir ein “testnegatives Design” verwendet, um die Validität der Expositions- und Kontrollgruppen zu gewährleisten. Die potenzielle Verzerrung wurde durch Propensity Score Matching berücksichtigt. Darüber hinaus haben wir mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Ergebnisse zu untermauern, sowie Subgruppenanalysen, um Subpopulationen mit hohem Risiko für eine zukünftige Überwachung von Autoimmunerkrankungen zu charakterisieren. Die Risiken für das Auftreten von Autoimmunerkrankungen waren weltweit offensichtlich, da wir im Allgemeinen konsistente Ergebnisse bei Verwendung des globalen Netzwerks fanden. Bei der Verwendung des EMEA-Netzwerks (Europa, Naher Osten und Afrika) ergaben sich jedoch unterschiedliche Ergebnisse, was auf regionale Unterschiede bei der COVID-19-Prävalenz, der Struktur der Gesundheitsdienste und der Zugänglichkeit zur Gesundheitsversorgung zurückzuführen sein könnte. Weitere Untersuchungen werden empfohlen, um diese Ergebnisse in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen.

Wir haben in dieser Studie mehrere Einschränkungen festgestellt. Erstens weist die von uns verwendete Datenbank Schwächen auf, die einer Studie mit elektronischen Gesundheitsakten eigen sind. Die Definition der Diagnosen von Autoimmunerkrankungen stützte sich auf die von den Ärzten gemeldeten ICD-10-CM-Codes, die möglicherweise weniger genau sind als die auf klinischer Basis erstellten, obwohl wir validierte Definitionen verwendet haben, um Verzerrungen zu vermeiden. Da der sozioökonomische Status und die Lebensgewohnheiten in der Datenbank nicht verfügbar sind, haben wir Stellvertretervariablen verwendet, so dass die Validität der Bereinigung um diese Störfaktoren möglicherweise verzerrt ist. Außerdem beschränkte die Datenbank die Ausgangspopulation auf erwachsene Patienten, die krankenversichert waren und während des Studienzeitraums eine Gesundheitsversorgung in Anspruch nahmen. Außerdem schlossen wir Personen aus, bei denen vor dem Indexdatum eine Autoimmunerkrankung oder ein Neoplasma diagnostiziert wurde, bei denen innerhalb von 30 Tagen nach dem Indexdatum eine Autoimmunerkrankung diagnostiziert wurde oder die gestorben sind, sowie Personen, die mit einem COVID-19-Impfstoff geimpft wurden. Die Verallgemeinerbarkeit unserer Schlussfolgerungen ist daher begrenzt. TriNetX hat die Identität der teilnehmenden Krankenhäuser und Informationen über ihre Beiträge zum Datensatz nicht zur Verfügung gestellt, so dass wir nicht in der Lage waren, Heterogenität auf Krankenhausebene zu berücksichtigen. Teilnehmer, bei denen ein Follow-up nicht möglich war, und fehlende Werte von Labormessungen könnten unsere Ergebnisse ebenfalls verfälschen. Wir schlossen nur Teilnehmer mit mindestens 2 Besuchen ein, um den Effekt des Verlusts der Nachbeobachtung abzuschwächen. Zweitens waren für Patienten mit neu diagnostizierten Autoimmunerkrankungen die Werte und Arten der während der COVID-19-Studie produzierten Autoantikörper nicht verfügbar. Die besondere Form der SARS-CoV-2-Variante, die damit verbundenen nachfolgenden Autoimmunerkrankungen und die Art des mit COVID-19 verbundenen molekularen Musters, das an diesem Prozess beteiligt ist, müssen ebenfalls weiter untersucht werden. Drittens kann in dieser Studie nicht unterschieden werden, ob COVID-19 ein spezifischer oder unspezifischer Auslöser für nachfolgende Autoimmunerkrankungen ist. Das heißt, dass Personen mit Autoimmunerkrankungen, die nach COVID-19 diagnostiziert werden, die Krankheit zwangsläufig als Reaktion auf andere Umweltauslöser entwickeln, auch wenn sie nicht mit SARS-CoV-2 infiziert sind. Viertens meiden viele Menschen während der Pandemie das Gesundheitssystem, so dass die Fehlklassifizierung und der Überwachungsbias in dieser Studie ein Problem darstellen. Wir haben jedoch ein testnegatives Design verwendet, um sicherzustellen, dass die Kontrollen PCR-Tests unterzogen wurden und während des gesamten Studienzeitraums frei von COVID-19 waren. Wir gehen davon aus, dass der Fehlklassifizierungs- und Überwachungsbias in dieser Studie minimal war. Darüber hinaus haben wir einen Goodness-of-Fit-Test zwischen unserer Fallgruppe und den offiziellen, im Labor bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt (von den Centers for Disease Control and Prevention, CDC, COVID-19 data tracker; https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#cases-deaths-trends-by-demographic). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die COVID-19-Fälle in der vorliegenden Studie möglicherweise nicht signifikant von den durch das CDC-Labor bestätigten COVID-19-Fällen unterscheiden (Effektgrößen von Pearson’s r = 0,0735, 0,081 bzw. 0,0289 für Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit; ergänzende Tabelle S8). Nicht zuletzt ist in dieser Studie eine umgekehrte Kausalität möglich, da Patienten mit frühen oder nicht diagnostizierten Autoimmunerkrankungen mit größerer Wahrscheinlichkeit mit SARS-CoV-2 infiziert werden können. Um eine umgekehrte Kausalität zu vermeiden, haben wir die Nachuntersuchung 30 Tage nach dem Test begonnen und bis zu 6 Monate fortgesetzt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere vorläufigen Daten darauf hindeuten, dass COVID-19 mit einem signifikant unterschiedlichen Risiko für verschiedene Autoimmunkrankheiten verbunden ist. Für Ärzte ist es von entscheidender Bedeutung, über entsprechende Kenntnisse zu verfügen und diese Autoimmunmanifestationen zu erkennen, um in der laufenden Pandemie und in der langfristigen Phase nach der Pandemie angemessen reagieren zu können. Auch die Auswirkungen der Impfung auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen sollten in Zukunft untersucht werden.


Quelle: National Center for Biotechnology
Übersetzt mit  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9830133/